Συσχέτιση των απεικονιστικών χαρακτηριστικών, ασθενών με καρκίνο ρινοφάρυγγα, με την επιβίωση, την παρουσία μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών και λοίμωξης με τον ιό Epstein-Barr

Abstract

SummaryObjective: To investigate the association between staging, radiologic features and survival of locally advanced Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) with specific Single Nucleotide Polymorphisms. Methods: 60 Greek patients with locally advanced NPC were studied and TNM staging was applied. Genotyping was performed with Sanger sequencing on DNA extracted from peripheral blood of the patients under study for common VEGF polymorphisms, namely VEGF -1154 G/A (rs1570360), -2578 A/C (rs699947), -1498 C/T (rs833061) located within the promoter and +936 C/T (rs3025039) in the 3´-UTR region, as well as EDNRA SNP p.His323= (rs5333), NBS1 p.E185Q (rs1805794) and FAS -670A>G (rs1800682). Results: Most patients (81.7%) had stage II-III NPC, 43.3% had lateral extension b and 7 presented with intracranial involvement. 27 patients had A/C VEGFA-2578, while 45% had C/T VEGF -1498 and 66.1% had A/G FAS -670. C/T VEGF -1498 and A/C VEGF -2578 was less frequent in smokers (p=0.043 and p=0.038, respectively) and GG VEGF -1154 in patients with undifferentiated tumors (p=0.030). TT EDNRA H323H was marginally associated with ipsilateral medial pterygoid muscles (p=0.045). CC VEGF -2578 showed a trend towards longer OS univariately (HR=0.24, p=0.060). A total of 43 patients (out of 47 with available data) were positive for EBV. Most of them were men (76.7%) and had undifferentiated carcinomas (69.8%). Intracranial involvement was observed in 5 patients, with 58.1% of EBV positive patients having bilateral tumor. Lateral extension a was observed in 15 of the EBV positive patients, β in 17 patients and c in 11 patients. The median age at the time of diagnosis for patients with EBV positive was 49 years (14-78) and most were stage II and III (81.4%). Genotyping results showed that most patients were heterozygous for VEGFA -2578 AC (52.6%), VEGFA-1498 CT (51.7%), VEGFA-1154GG (41%) and FAS-670 AG (65%). No significant correlations were observed between the SNPs tested and tumor location, whereas FAS-670 was associated with lateral extension (p = 0.018) with the FAS-670 AG genotype being more frequent in tumors with lateral extension β (87.5%) compared with those with lateral extension α (61.5%) and γ (36.4%). No significant associations were found between any of the SNPs and infiltration of the flanking postures. A marginally significant association was detected between VEGFA + 936 and peripheral plaque penetration (p = 0.046). In addition, a significant correlation was found between EDNRA H323 polymorphism and penetration into the inner flank muscles. The EDNRA H323 TT genotype was more common in tumors with ipsilateral intraepithelial muscle compared with those with negative and bilateral ipsilateral (p = 0.038). The prognostic significance of the tested SNPs in relation to OS was not examined due to the small number of positive EBV patients with available data in each category of tested SNPs. Conclusion: Several associations were detected between radiologic features and specific SNPs. Their probable relationship combined with new prognostic markers could potentially offer a non-invasive method of predicting treatment outcomes.

Σκοπός/Πρωτοτυπία: Η συσχέτιση μεταξύ απεικονιστικών και γονιδιακών(SNPs) χαρακτηριστικών, με την επιβίωση στον τοπικά προχωρημένο NPC, σε ασθενείς της Ελλάδας. Ασθενείς και Μέθοδος: Μελετήθηκαν 60 Έλληνες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο NPC και εφαρμόστηκε σταδιοποίηση TNM. Η γονοτυπική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με προσδιορισμό αλληλουχίας Sanger σε DNA που εξήχθη από περιφερικό αίμα των ασθενών που μελετήθηκαν για κοινούς πολυμορφισμούς VEGF, συγκεκριμένα VEGF-1154G/A (rs1570360), -2578 A/C(rs699947), -1498C/T(rs833061) και +936 C/T(rs3025039) στην περιοχή 3´-UTR, καθώς και EDNRA SNP p.His323(rs5333), NBS1 p.E185Q (rs1805794) και FAS -670A> G(rs1800682). Αποτελέσματα: Από τους 60 ασθενείς οι 47(78,3%) ήταν άνδρες και 13(21,7%) γυναίκες με αδιαφοροποίητο καρκίνωμα σε 35 (58,3%) ασθενείς, καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) σε 7 ασθενείς (11,7%) και μη κερατινοποιημένο καρκίνωμα στους 18 (30%). Οι περισσότεροι ασθενείς (81,7%) είχαν σχετικά προχωρημένο στάδιο II-III NPC. Πλευρική επέκταση Α παρατηρήθηκε στο 33,3%, πλευρική επέκταση Β στο 43,3% και πλευρική επέκταση Γ στο 23,3%. Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης στα 3 και 5 έτη ήταν 86,2% και 80,8% αντίστοιχα. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν VEGF -2578A/C(50%), VEGF-1498C/T(45%),VEGF-1154GG(41,1%) και FAS-670Α/G(66,1%). Οι αδιαφοροποίητοι όγκοι είχαν συχνότερα ομόζυγο VEGF-1154GG γονότυπο(ρ = 0,030). Ο γονότυπος VEGF+936 CC βρέθηκε να είναι πιο συχνός σε όγκους με αμφίπλευρη επέκταση στις πτερυγοειδείς πλάκες(76,9% έναντι 69,6%, p = 0,008). Οι VEGF-2578, VEGF-1154 και VEGF+936 συσχετίστηκαν σημαντικά με επέκταση στις πτερυγοειδείς αποφύσεις (ρ = 0.011, ρ = 0.041 και ρ = 0.032 αντίστοιχα). Ο VEGF-2578A/C ήταν πιο συχνός σε όγκους με ομόπλευρη επέκταση στις πτερυγοειδείς αποφύσεις σε σύγκριση με εκείνους που δεν παρουσίαζαν επέκταση (71,4% έναντι 35,3%, p = 0,004) καθώς και σε σύγκριση με εκείνους με αμφοτερόπλευρη επέκταση (71,4% έναντι 40%, p = 0,035). Ο VEGF-1154GG ήταν πιο συχνός σε όγκους με αμφοτερόπλευρη επέκταση στις πτερυγοειδείς αποφύσεις (73,3% έναντι 21,1%, p = 0,008) και ο VEGF + 936 CC παρατηρήθηκε συχνότερα σε όγκους με αμφίπλευρη επέκταση στις πτερυγοειδείς αποφύσεις (84,6% έναντι 66,7%, p = 0,016). Το OS παρατηρήθηκε μόνο μια τάση προς μεγαλύτερη επιβίωση για τον VEGF-2578CC σε σύγκριση με τον A/C (HR = 0,24, 95% CI 0,05-1,06, p = 0,060), ενώ οι υπόλοιποι πολυμορφισμοί δεν ήταν προγνωστικοί για τη συνολική επιβίωση. 43 ασθενείς ήταν θετικοί στον ΕΒV και οι περισσότεροι ήταν σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ (81,4%). Το 76,7% ήταν άνδρες με αδιαφοροποίητα καρκινώματα (69,8%). Η ενδοκράνια επέκταση παρατηρήθηκε σε 5 ασθενείς, ενώ το 58,1% των θετικών EBV ασθενών είχε ετερόπλευρο όγκο. Πλευρική επέκταση Α παρατηρήθηκε σε 15 από τους θετικούς με EBV ασθενείς, Β σε 17 ασθενείς και Γ σε 11 ασθενείς. Τα αποτελέσματα γονότυπισης έδειξαν ότι οι περισσότεροι ασθενείς ήταν ετερόζυγοι για VEGFA-2578 AC (52,6%), VEGFA-1498 CT(51,7%), VEGFA-1154GG (41%) και FAS-670 AG (65%). Ο FAS-670AG συσχετίστηκε (p = 0,018) σε όγκους με πλευρική επέκταση Β (87,5%). Μία οριακή συσχέτιση ανιχνεύθηκε μεταξύ του VEGFA+936 και της επέκτασης στις πτερυγοειδείς πλάκες(p = 0,046) και μεταξύ του EDNRA H323H με την επέκταση στους έσω πτερυγοειδείς μύες. Συμπεράσματα: Πολλαπλοί συσχετισμοί εντοπίστηκαν μεταξύ ακτινολογικών χαρακτηριστικών και συγκεκριμένων SNPs. Η πιθανή σχέση τους σε συνδυασμό με νέους προγνωστικούς δείκτες θα μπορούσαν ενδεχομένως να προσφέρουν μια μη επεμβατική μέθοδο πρόβλεψης των αποτελεσμάτων της θεραπείας.