Αξιολόγηση αγγειογενετικών και ανοσολογικών παραγόντων σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνο (ΗΚΚ) πριν και μετά από τοπικές ή συστηματικές θεραπείες

Abstract

Evaluation of immunological factors in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) before and after locoregional treatments. Background: The effect of transarterial embolization (TACE) on the immune response against HCC is still unclear. Considering the increasing importance of immune checkpoints in HCC immunity, we aimed to investigate the role of serum TIM-3 and PD-L1 in this context, evaluate their association with HCC staging and explore the effect of TACE on their levels. Methods: Patients with HCC of various etiologies were included. Serum TIM-3 and PD-L1 levels were measured by ELISA. Their association with HCC staging according to Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) criteria was examined. In patients who were submitted to TACE, pre- and 1-week post-treatment levels were also measured and their association with response to therapy (mRECIST) was assessed. Results: We studied 53 patients (age 76±11yr, 71.7% males, 100% cirrhotic, 84.9% viral etiology) with BCLC stages: 0 (5.7%), A (33.9%), B (32.1%), C (22.6%), and D (5.7%). Baseline sTIM-3 levels were detectable in 52/53 (98%) HCC patients. The median values of sTIM-3 in patients according to BCLC stage were 132 pg/mL (Q25–75: 93–143 pg/mL) in BCLC 0, 171 pg/mL (Q25–75: 113–232 pg/mL) in BCLC A, 218 pg/mL (Q25–75: 108–339 pg/mL) in BCLC B, 425 pg/mL (Q25–75: 266–633 pg/mL) in BCLC C, and 2671 pg/mL (Q25–75: 234–5000 pg/mL) in BCLC D. The patients with advanced HCC (BCLC C) had significantly higher TIM-3 levels than patients with BCLC A (p = 0.009) and BCLC B (p = 0.019). Serum TIM-3 levels were not associated with HCC etiology (p = 0.183). Serum PD-L1 was detectable in 9/53 patients (17%). The probability of PD-L1 detection was significantly associated with sTIM-3 levels (univariate logistic regression, p = 0.047). In 33 patients who underwent TACE, post-treatment sTIM-3 levels (231 pg/mL, 132–452) were significantly higher than pre-TACE levels (176 pg/mL, 110–379), (p = 0.036). Complete responders had higher post-TACE sTIM-3 levels (534 pg/mL, 370–677) than partial responders (222 pg/mL, 131–368), (p = 0.028).Conclusions: a) Serum TIM-3 levels were significantly associated with BCLC stage and were higher in the advanced cases, b) TACE caused an increase of serum TIM-3 values 1-week post-intervention, c) post-TACE serum TIM-3 values were higher in those who responded completely to treatment comparing to partial responders. These data suggest that TIM-3 immune checkpoint may have a role on anti-tumor immunity following TACE, setting a basis for combining chemoembolization and immunotherapy.

Αξιολόγηση ανοσολογικών παραγόντων σε ασθενείς με Ηπατοκυτταρικό Καρκίνο (HKK) πριν και μετά από τοπικές θεραπείες. Σκοπός: Να αξιολογηθεί η σχέση των επιπέδων του T-cell immunoglobulin and mucin domain-3 (ΤΙΜ-3) και Programmed Death ligand-1 (PD-L1) στον ορό ασθενών με ΗΚΚ με το στάδιο του ΗΚΚ, να προσδιοριστεί η μεταβολή των τιμών TIM-3 μετά από TACE και να ελεγχθεί η συσχέτιση της μεταβολής με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Υλικό και μέθοδοι: Μελετήθηκαν ασθενείς με ΗΚΚ διαφορετικής αιτιολογίας. Τα επίπεδα του TIM-3 ανιχνεύτηκαν στον ορό και συσχετίστηκαν με το στάδιο ΗΚΚ βάσει σταδιοποίησης Βαρκελώνης (BCLC). Επιπλέον, ελέγχθηκε η συσχέτιση των επιπέδων ΤΙΜ-3 με την πιθανότητα ανίχνευσης του PD-L1 στον ορό. Στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηριακό χημειοεμβολισμό (TACE), συγκρίθηκαν οι τιμές ΤΙΜ-3 προ θεραπείας και μία εβδομάδα μετά τη θεραπεία και συσχετίστηκαν με την ανταπόκριση βάσει κριτηρίων mRECIST. Αποτελέσματα: Συμπεριελήφθησαν 53 ασθενείς (μέση ηλικία:76±11έτη, 71.7% άνδρες, 84.9% ιογενούς αιτιολογίας) με στάδιο ΗΚΚ κατά BCLC: 0 (5.7%), A (33.9%), B (32.1%), C (22.6%), and D (5.7%).Οι διάμεσες τιμές του TIM-3 ανάλογα με το στάδιο BCLC του ΗΚΚ ήταν: 132 pg/mL (Q25–75: 93–143 pg/mL) στο BCLC 0, 171 pg/mL (Q25–75: 113–232 pg/mL) στο BCLC A, 218 pg/mL (Q25–75: 108–339 pg/mL) στο BCLC B, 425 pg/mL (Q25–75: 266–633 pg/mL) στο BCLC C, και 2671 pg/mL (Q25–75: 234–5000 pg/mL) στο BCLC D. Οι ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ (BCLC C) είχαν σημαντικά υψηλότερς τιμές TIM-3 στον ορό σε σχέση με τους ασθενείς με BCLC A (p = 0.009) και BCLC B (p = 0.019). Ο PD-L1 ήταν ανιχνεύσιμος σε 9/53 (17%) ασθενείς. Η πιθανότητα ανίχνευσης του PD-L1 στον ορό εμφάνιζε σημαντική συσχέτιση με τις τιμές του ΤΙΜ-3 σύμφωνα με το μοντέλο μονοπαραγοντικής λογιστικής παλινδρόμησης (p=0.047). Στους 33 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ΤΑCE, η διάμεση τιμή του ΤΙΜ-3 μία εβδομάδα μετά τη θεραπεία (231 pg/ml, 132-452) ήταν σημαντικά υψηλότερη από την αντίστοιχη προ θεραπείας (176 pg/ml, 110-379),(p=0.036). Επίσης, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν πλήρως, είχαν υψηλότερη διάμεση τιμή ΤΙΜ-3 (534 pg/ml,528-563) μία εβδομάδα μετά τη θεραπεία σε σχέση με αυτούς που είχαν μερική ανταπόκριση (222 pg/ml,131-368) βάσει κριτηρίων mRECIST (p=0.028). Συμπεράσματα: Οι τιμές του ΤΙΜ-3 στον ορό ασθενών με ΗΚΚ συσχετίζονται με το στάδιο της νόσου, με υψηλότερες τιμές στα πιο προχωρημένα στάδια. Η θεραπεία με TACE αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα του ΤΙΜ-3 μία εβδομάδα μετά, ενώ οι ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση έχουν υψηλότερες τιμές μετά τη θεραπεία σε σχέση με αυτούς που είχαν μερική ανταπόκριση. Οι ανωτέρω παρατηρήσεις θα μπορούσαν να έχουν εφαρμογή σε μελέτες συνδυασμού ανοσοθεραπείας-ΤΑCE.