Ο ρόλος των πρωτεϊνών WNT στη διαφυγή του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα από μηχανισμούς ανοσοεπιτήρησης

Abstract

Lung adenocarcinoma (LUAD)-derived Wnts increase cancer cell proliferative/stemness potential, but whether they impact the immune microenvironment is unknown. Here we show that LUAD cells use paracrine Wnt1 signaling to induce immune resistance. In TCGA, Wnt1 correlates strongly with tolerogenic genes. In another LUAD cohort, Wnt1 was inversely associated with T cell abundance. Altering Wnt1 expression profoundly affected growth of murine lung adenocarcinomas and this was dependent on conventional dendritic cells (cDCs) and T cells. Mechanistically, Wnt1 lead to transcriptional silencing of CC/CXC chemokines in cDCs, T cell exclusion and cross-tolerance. Wnt-target genes were up-regulated in human intratumoral cDCs and decreased upon silencing Wnt1, accompanied by enhanced T cell cytotoxicity. siWnt1-nanoparticles given as single therapy or part of combinatorial immunotherapies acted at both arms of the cancer-immune ecosystem to halt tumor growth. Collectively, our studies show that Wnt1 induces immunological cold tumors through cDCs and highlight its targeting as a novel immunotherapeutic strategy.

Οι πρωτεΐνες WNT που εκκρίνονται από το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (ΑΚΠ) είναι γνωστό ότι αυξάνουν το πολλαπλασιαστικό δυναμικό των καρκινικών κυττάρων, αλλά δεν είναι γνωστό κατά πόσο έχουν επιπλέον αντίκτυπο στις ανοσολογικές αποκρίσεις που λαμβάνουν χώρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Στη παρούσα μελέτη δείχνουμε ότι τα κύτταρα του ΑΚΠ προκαλούν ανοχή στις ανοσολογικές απαντήσεις μέσω της παρακρινούς δράσης της πρωτεΐνης Wnt1. Η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 συσχετίζεται θετικά με την έκφραση ανοσοκασταλτικών γονιδίων σύμφωνα με αποτελέσματα από την βάση δεδομένων: Άτλας του Γονιδιώματος του Καρκίνου. Επίσης, η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 σχετίζεται αρνητικά με την αφθονία των Τ κυττάρων σε δείγματα όγκων από ασθενείς με ΑΚΠ. Μεταβολές στην έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 σε καρκινικά μοντέλα ποντικών επηρέασαν σημαντικά την ανάπτυξη των ΑΚΠ των ποντικών και το φαινόμενο αυτό ήταν εξαρτώμενο από κλασικά δενδριτικά κύτταρα (κΔΚ) και Τ κύτταρα. Βρέθηκε, ως προς τον μηχανισμό, ότι η έκφραση της πρωτεΐνης Wnt1 οδηγεί σε μεταγραφική σίγαση των γονιδίων των CC / CXC χημειοκινών στα κΔΚ με αποτέλεσμα την αναστολή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και αποκλεισμό των τελευταίων από τους όγκους. ΚΔΚ από ασθενείς με ΑΚΠ έχουν ενεργοποιημένα μεταγραφικά τα γονίδια-στόχους του μονοπατιού Wnt, ενώ μετά την αποσιώπησή της πρωτεΐνης Wnt1 μειώνεται η ενεργοποίηση του μονοπατιού και ταυτόχρονα αυξάνεται η κυτταροτοξική ικανότητα των Τ κυττάρων. Η χορήγηση νανολιποσωμάτων που οδηγούν στην σίγαση της πρωτεΐνης Wnt1 έδρασε αποτελεσματικά ως μονοθεραπεία αλλά και ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας στοχεύοντας τόσο το πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων όσο και την -επαγόμενη από την έκφραση της πρωτεΐνης- ανοσολογική ανοχή. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη φανερώνει το ρόλο της πρωτεΐνης Wnt1 στην επαγωγή ανοσολογικής ανοχής μεσώ των κΔΚ και υπογραμμίζει την αξία της στόχευσής της ως μία νέα ανοσοθεραπευτική στρατηγική.