Επιπολασμός γονιδιακών μεταλλάξεων σε ασθενείς με θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς και έκβαση της νόσου σε ελληνικό πληθυσμό

Abstract

The incidence of BRAF V600E mutation in patients with papillary thyroid carcinoma (PTC) ranges between 38-91% (mean 45% ) and correlates with aggressive behavior. There are no data for the Greek population. Our goal is to detect the BRAF V600E mutation and the possible synergistic role with TERTC228T / C250T mutations as prognostic indicators in Greek patients with PTC. This retrospective study includes 85 patients with PTC, with total or almost total thyroidectomy, ± lymph node cleaning who received 50-100mCi of 131I. Thyroglobulin levels (basal and stimulated), anti-thyroglobulin antibodies, and findings from whole-body scans and cervical ultrasound, 1, 3, 5 and 10 years after initial treatment were recorded. Patients were categorized as: the likelihood of recurrence of the disease (low, medium and high), the response to the initial treatment (excellent / incomplete residual disease and indeterminate) and disease course according to ATA 2015 guidelines for differentiated thyroid cancer. DNA was isolated from the histological preparations and tested for the presence of the BRAF V600E mutation and in 32 patients for t TERT C228T / C250T mutation. The initial classification of the risk of disease recurrence was performed without taking into account the presence or absence of mutations of the genes under invesigation.The BRAF V600E mutation was detected in 40 out of 82 patients (48.78%), the TERT gene mutation in 4 out of 32 patients (12.5%), which also carried the BRAF V600E.Reccurence was observed in 5 patients all of them were genotyped as BRAF positive (100%) whereas only one BRAF V600E (1/4 patients, 25%) had remote metastases.Four patients were positive for BRAF V600E and TERT C228T mutations. Two were of high risk for relapse, one of which was lost to follow-up, 2 remained with residual local disease up to 5 years of follow-up. The third was at risk and had a local relapse at 3 years of follow-up, while the 4th was low-risk with an excellent response to treatment without relapse.In conclusion, BRAF V600E mutation is detected in the Greek population in a frequency in accordance with the international literature, and its presence may be a poor prognostic factor, however administration of 131 I in all patients as well as the relatively small sample size do not allow for safe conclusions to be drawn. The aggravating role of BRAF V600E / TERT coexistence is a probability.

Η επίπτωση της μετάλλαξης BRAFV600E σε ασθενείς με θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς (ΘΚΘ) κυμαίνεται στο 45% (38-91%) και συσχετίζεται με επιθετική συμπεριφορά. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον ελληνικό πληθυσμό. Σκοπός μας είναι η ανίχνευση της μετάλλαξης BRAF V600Ε και ο πιθανός συνεργικός ρόλος των μεταλλάξεων TERTC228T /C250T στην πρόγνωση Ελλήνων ασθενών με ΘΚΘ. Μελετήθηκαν αναδρομικά 85 ασθενείς με ΘΚΘ, με ολική ή σχεδόν ολική θυρεοειδεκτομή, ± λεμφαδενικό καθαρισμό και έλαβαν 50-100mCi131I. Έγινε καταγραφή των επιπέδων θυρεοσφαιρίνης (βασική τιμή και υπό διέγερση), των αντισωμάτων κατά της θυρεοσφαιρίνης και των ευρημάτων από ολόσωμο σπινθηρογράφημα (διαγνωστικό) και υπερηχογράφημα τραχήλου, 1, 3, 5 και 10 έτη μετά την αρχική θεραπεία. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως προς: την πιθανότητα υποτροπής της νόσου (χαμηλού/low; μέσου/intermediate και υψηλού/high), της απάντησης στην αρχική θεραπεία (άριστη/excellent, ατελής/incomplete και ασαφής/indeterminate νόσος ) και της πορείας της νόσου σύμφωνα με τις οδηγίες ATA 2015 για τον διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς. Από τα ιστολογικά παρασκευάσματα απομονώθηκε DNA και έγινε έλεγχος για την παρουσία της μετάλλαξης BRAF V600E και σε 32 ασθενείς έγινε έλεγχος και της μετάλλαξης TERT C228T/C250T. Η αρχική κατηγοριοποίηση του κινδύνου υποτροπής της νόσου έγινε χωρίς να ληφθεί υπόψιν η ύπαρξη ή όχι μετάλλαξης των εξεταζόμενων γονιδίων. Η μετάλλαξη BRAF V600E ανιχνεύτηκε σε 40 από τους 82 ασθενείς (48,78%), η μετάλλαξη του γονιδίου TERT σε 4 από τους 32 ασθενείς (12,5%), οι οποίοι έφεραν και την BRAF V600E. Από το σύνολο των ασθενών, υποτροπές παρουσίασαν πέντε οι οποίοι γονοτυπήθηκαν ως BRAF θετικοί (100%) ενώ από εκείνους που παρουσίασαν απομακρυσμένες μεταστάσεις μόνο ένας ήταν φορέας της μετάλλαξης BRAF V600E (1/4 ασθενείς, 25%).Τέσσερις ασθενείς, έφεραν τις 2 μεταλλάξεις (BRAF V600E και TERT C228T). Οι 2 ήταν υψηλού κινδύνου για υποτροπή, ο ένας εξ΄αυτών είχε άριστη απάντηση μέχρι και το τρίτο έτος της παρακολούθησης , ο 2ος εμφάνισε τοπική υποτροπή το 5ο έτος παρακολούθησης. Ο 3ος ήταν μέσου κινδύνου και είχε τοπική υποτροπή στα 3 έτη παρακολούθησης, ενώ ο 4ος ήταν χαμηλού κινδύνου με υποτροπή στα τρία έτη της παρακολούθησης.Συμπερασματικά, η μετάλλαξη BRAF V600E ανιχνεύεται στον ελληνικό πληθυσμό σε συχνότητα παρόμοια με αυτή της διεθνούς βιβλιογραφίας, και η παρουσία της ενδεχομένως είναι κακός προγνωστικός παράγοντας, ωστόσο η χορήγηση 131Ι σε όλους τους ασθενείς καθώς και ο σχετικά μικρός αριθμός του δείγματος δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Πιθανολογείται ο επιβαρυντικός ρόλος της συνύπαρξης μετάλλαξης BRAF V600E/ TERTC228T.