Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της επίδρασης της λιραγλουτίδης στην αρτηριακή πίεση υπερτασικών ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Abstract

Incidence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has been continually rising during the past years as a result of sedentary lifestyle and increasing prevalence of obesity. Available therapeutic options for disease management are constantly expanding by the addition of new pharmacologic categories with pleiotropic actions beyond glycaemic control. In this regard glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists such as liraglutide are injectable antidiabetic therapies with side benefits for patients because they reduce body weight as well as risk of cardiovascular adverse events in patients with established atherosclerotic disease. In addition, they confer renoproctive properties by ameliorating progression of albuminuria. Patients with type 2 diabetes suffer from many comorbidities amongst which arterial hypertension is highly prevalent and associated with increased incidence of cardiovascular events and mortality. Aim of the present thesis is to assess the effect of liraglutide, a long acting GLP-1 receptor agonist, on blood pressure of hypertensive patients with type 2 diabetes by means of a double blind, randomised controlled trial. Patients with inadequate glycaemic control (haemoglobin A1c 7-10%) and pre-hypertension or stage 1 hypertension were deemed eligible and were randomised to five-week treatment with liraglutide or placebo. To ascertain the effect of liraglutide on blood pressure and heart rate 24-h ambulatory monitoring was utilised, whilst a parallel mechanistic study was developed to elucidate the effect of liraglutide on renal sodium handling. Sixty two patients with a mean age of 60.2 years participated in the trial and were equally randomised to liraglutide and placebo arms. All participants received background therapy with metformin, whilst 35.5% and 14.5% of them received concomitant therapy with sulphonylurea and pioglitazone respectively. Apart from improving glycaemic control liraglutide reduced mean 24-h systolic blood pressure compared with placebo by 5.73 mmHg [95% confidence interval (CI) –9.81 to –1.65], nevertheless it had a neutral effect on mean 24-h diastolic blood pressure (mean difference compared with placebo –1.42 mmHg; 95% CI –4.25 to 1.40). Moreover, treatment with liraglutide lead to an increase in mean 24-h heart rate by 6.16 beats/min (95% CI 3.25 to 9.07) compared with placebo. In patients treated with liraglutide no increase in 24-h urine sodium excretion was noted (–2.94 mmol/24-h; 95% CI –45.20 to 39.33). Finally, five-week treatment with liraglutide lead to an absolute reduction in haemoglobin A1c levels by 0.47% (95% CI –0.86 to –0.08); nevertheless body weight remained essentially unchanged (mean difference compared with placebo –0.20 kg; 95% CI –1.46 to 1.06). In conclusion, based on 24-h ambulatory monitoring short-term treatment with liraglutide had a favourable effect on systolic blood pressure which was though accompanied by a positive chronotropic response. The antihypertensive effect of liraglutide could not be explained by natriuresis or change in body weight.

Η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) αυξάνεται διαρκώς τα τελευταία χρόνια ως αποτέλεσμα του καθιστικού τρόπου ζωής και των αυξανόμενων ποσοστών παχυσαρκίας. Οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση του νοσήματος διευρύνονται συνεχώς με την προσθήκη νέων φαρμακευτικών κατηγοριών με πλειοτρόπες δράσεις πέρα από τη γλυκαιμική ρύθμιση. Στο πλαίσιο αυτό οι αγωνιστές των υποδοχέων του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου 1 (glucagon-like peptide 1) όπως η λιραγλουτίδη αποτελούν ενέσιμες αντιδιαβητικές θεραπείες με παράπλευρα οφέλη για τους ασθενείς καθώς μειώνουν το σωματικό βάρος ενώ παράλληλα ελαττώνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική νόσο. Επίσης, έχουν νεφροπροστατευτική δράση αναστέλλοντας την εξέλιξη της λευκωματουρίας. Οι ασθενείς με ΣΔτ2 εμφανίζουν άλλωστε πολλές συννοσηρότητες μεταξύ των οποίων ιδιαίτερα συχνή είναι η ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση της επίδρασης της λιραγλουτίδης, ενός μακράς δράσης αγωνιστή των υποδοχέων του GLP-1, στην αρτηριακή πίεση υπερτασικών ασθενών με ΣΔτ2 μέσα από μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Επιλέξιμοι κρίθηκαν ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμική ρύθμιση (γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη 7-10%) και προϋπέρταση ή υπέρταση σταδίου Ι οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία διάρκειας πέντε εβδομάδων με λιραγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο. Για την αξιολόγηση της επίδρασης της λιραγλουτίδης στην αρτηριακή πίεση και την καρδιακή συχνότητα χρησιμοποιήθηκε η 24ωρη κατ’ οίκον καταγραφή, ενώ παράλληλα αναπτύχθηκε και μία μηχανιστική μελέτη για να εξακριβωθεί η δράση της λιραγλουτίδης στον χειρισμό του νατρίου από τους νεφρούς. Στη μελέτη συμμετείχαν 62 ασθενείς με μέση ηλικία 60.2 έτη που τυχαιοποιήθηκαν εξίσου σε λιραγλουτίδη και εικονικό φάρμακο. Όλοι οι συμμετέχοντες λάμβαναν ήδη αγωγή με μετφορμίνη, ενώ ποσοστό 35.5% και 14.5% λάμβανε επιπλέον αγωγή με σουλφονυλουρίες και πιογλιταζόνη αντίστοιχα. Πέρα από τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο η λιραγλουτίδη μείωσε τη μέση 24ωρη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 5.73 mmHg [95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval – CI) –9.81 έως –1.65], αλλά είχε ουδέτερη επίδραση στη μέση 24ωρη διαστολική αρτηριακή πίεση (μέση διαφορά από εικονικό φάρμακο –1.42 mmHg; 95% CI –4.25 έως 1.40). Επίσης, η θεραπεία με λιραγλουτίδη οδήγησε σε αύξηση της μέσης 24ωρης καρδιακής συχνότητας κατά 6.16 σφύξεις/min (95% CI 3.25 έως 9.07) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με λιραγλουτίδη δεν παρατηρήθηκε αυξημένη αποβολή νατρίου στα ούρα 24ώρου (–2.94 mmol/24ωρο; 95% CI –45.20 έως 39.33). Τέλος, η θεραπεία πέντε εβδομάδων με λιραγλουτίδη οδήγησε σε απόλυτη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κατά 0.47% (95% CI –0.86 έως –0.08) χωρίς ουσιαστική μεταβολή του σωματικού βάρους (μέση διαφορά από εικονικό φάρμακο –0.20 kg; 95% CI –1.46 έως 1.06). Συμπερασματικά, βάσει των ευρημάτων από την 24ωρη κατ’ οίκον καταγραφή η βραχύβια θεραπεία με λιραγλουτίδη σε ασθενείς με ΣΔτ2 έχει ευνοϊκή επίδραση στη συστολική αρτηριακή πίεση αν και συνοδεύεται από μία θετική χρονότροπη δράση. Η αντιυπερτασική αυτή δράση της λιραγλουτίδης δεν κατέστη δυνατόν να εξηγηθεί από τη νατριούρηση ή τη μεταβολή του σωματικού βάρους.