Μελέτη γενετικών πολυμορφισμών σε γονίδια που εμπλέκονται στην προσκόλληση και διαπίδυση μορίων εντός του ΚΝΣ σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση

Abstract

PURPOSE: To assess the potential effect of variants in genes encoding molecules that are implicated in leukocyte trafficking into the CNS on the clinical phenotype of multiple sclerosis (MS).METHODS: 389 Greek MS cases and 336 controls were recruited in 3 MS centers from Cyprus and Greece. We genotyped 147 tagging single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 9 genes encoding for P-selectin (SELP), integrins (ITGA4, ITGB1, and ITGB7), adhesion molecules (ICAM1, VCAM1, and MADCAM1), fibronectin 1 (FN1), and osteopontin (SPP1) involved in lymphocyte adhesion and trafficking into the CNS. Clinical end points of the study were age at MS onset and MS severity as measured by the Multiple Sclerosis Severity Score. Permutation testing was applied to all analyses.RESULTS: SNPs rs6721763 of the ITGA4 and rs6532040 of the SPP1 were found to significantly influence disease severity (permutation p values: 3.00e-06 and 0.009884, respectively). SNP rs1250249 of the FN1 had a dose-dependent effect on age at disease onset (permutation p value: 0.0002).CONCLUSIONS: Our study provides evidence implicating variants encoding adhesion molecules, responsible for lymphocyte adhesion and trafficking within the CNS, as modifiers of MS disease severity. These genetic biomarkers, which can be available at the time of diagnosis, may be used to assess the biological aggressiveness of the disease and thus guide decisions on treatment.

ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανάδειξη συσχέτισης πολυμορφισμών γονιδίων, που κωδικοποιούν μόρια που εμπλέκονται στην μετακίνηση λευκοκυττάρων εντός του ΚΝΣ, και του κλινικού φαινοτύπου της πολλαπλής σκλήρυνσης.ΜΕΘΟΔΟΣ: Στη μελέτη περιελήφθησαν 389 ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, ελληνικής καταγωγής, και 336 υγιείς μάρτυρες από 3 διαφορετικά κέντρα πολλαπλής σκλήρυνσης της Ελλάδας και της Κύπρου. Έγινε γονοτύπηση 147 σημειακών μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών από 9 γονίδια, αυτά των P-selectin (SELP), integrins (ITGA4, ITGB1, ITGB7), των μορίων προσκόλλησης ICAM1, VCAM1, και MADCAM1, fibronectin 1 (FN1), και osteopontin (SPP1), γνωστών μορίων εμπλεκόμενων στην προσκόλληση και μετακίνηση των λεμφοκυττάρων εντός του ΚΝΣ. Οι πολυμορφισμοί αυτοί συσχετίστηκαν με την ηλικία έναρξης της νόσου και την βαρύτητα αυτής, μετρούμενη με την κλίμακα MSSS. Η στατιστική ανάλυση έγινε με δοκιμασίες μετάθεσης.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι SNPs rs6721763 της ITGA4 και rs6532040 της SPP1 φάνηκε να επηρεάζουν στατιστικά σημαντικά την βαρύτητα της νόσου (permutation p values: 3.00e-06 και 0.009884). Από την άλλη ο SNP rs1250249 της FN1 φάνηκε να ΄παρουσιάζει σημαντική στατιστική συσχέτιση με την ηλικία έναρξης της νόσου (permutation p value: 0.0002).ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η παρούσα μελέτη παρέχει στοιχεία για την δράση πολυμορφισμών των γονιδίων μορίων προσκόλλησης, εν προκειμένω για την προσκόλληση και μετακίνηση των λεμφοκυττάρων εντός του ΚΝΣ, ως τροποποιητικών παραγόντων της βαρύτητας της πολλαπλής σκλήρυνσης. Κάνοντας χρήση αυτών των γενετικών βιοδεικτών την στιγμή της διάγνωσης, θα μπορούσε να εκτιμηθεί η επιθετικότητα της νόσου και αναλόγως να ληφθούν θεραπευτικές αποφάσεις.