Η φυσική ιστορία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β' σε ασθενείς της Κεντρικής Ελλάδας

Abstract

Introduction/Aim. Hepatitis B virus (HBV) infection nowadays remains a serious public health problem with changing epidemiology due to various factors, including vaccination programs and population migration. The aim of the present study was to assess the epidemiological characteristics and the evolution of the disease in Central Greece. Patients and Methods. 1910 consecutive patients with chronic hepatitis B, who were followed for the last 16 years (1999-2016) at the Department of Medicine and Research Laboratory of Internal Medicine, University of Thessaly, were included. We determine the risk and factors associated with the progression of the disease to cirrhosis, decompensation, hepatocellular carcinoma (HCC), and liver-related death. Epidemiological changes have been studied over the course of recent years. Finally, subanalysis was performed in a subgroup of 255 patients treated with tenofovir (TDF) or entecavir (ETV). Results. 1161 (60.8%) were males and 749 (39.2%) were women. The mean age ± SD at the baseline visit was 50.1 ± 15.8 years. Moderate alcohol use or abuse was reported from 622 (32.6%) patients. The body mass index (BMI) of patients was 26.5 ± 3.4 kg/m2, with 545 (28.5%) having a BMI >25 kg/m2. The most common sources of infection were vertical transmission or intrafamilial transmission during early childhood (1085, 56.8%) and traditional practices (328, 17.2%). The majority of patients, 1731 (90.6%) were of Greek origin, while 153 (8%) were of Albanian origin. Regarding the mode of presentation, 23 (1.2%) presented with acute hepatitis and in 84 (4.4%) patients the disease was diagnosed due to symptomatic chronic liver disease. The remaining patients were asymptomatic.In regards to the clinical phase of the infection at the first assessment, 1314 (68.8%) patients were characterized with chronic infection (inactive carriers), 415 (21.7%) patients were characterized with chronic hepatitis and 105 (5.5%) were already cirrhotic (compensated stage), 11 (0.6%) decompensated, and 65 (3.4%) with HCC. Several areas with increased rates of patients with chronic hepatitis B were detected. Non-cirrhotic patients with chronic hepatitis compared with those with chronic infection (inactive carriers) were more likely to be male (P<0.001), with a higher BMI (P=0.003) and history of alcohol consumption (P<0.001). Patients with cirrhosis ± HCC compared to non-cirrhotic with chronic hepatitis B were more likely to be male (P<0.001), older (P<0.001), with longer duration of infection (P<0.001) and reported more frequent alcohol consumption (P<0.001).Patients evaluated for the first time in our centre during ‘2011-2016’ were older (P<0.001), with longer duration of infection (P<0.001) and lower BMI (P<0.05) compared to patients from the period ‘1999-2010’. It was also more frequent during the period 2011-2016 to attend patients with foreign nationality (P<0.001). There was statistical trend for patients with a more advanced disease stage during the second period (P=0.085). Of the 415 non-cirrhotic patients with chronic hepatitis B at baseline, 51 (12.3%) developed cirrhosis during follow-up. The cumulative incidence of cirrhosis in the 1st, 5th, 10th and 15th year was 0.2%, 8.3%, 15.3% and 17.5%, respectively. Negative prognostic factors for cirrhosis development were γGT (P<0.02) and virological breakthrough during treatment (P<0.01). Decompensation during follow up was observed in 34/156 (21.8%) cirrhotic patients. The cumulative incidence of decompensation in the 1st, 5th, 10th and 15th year was 3.2%, 12.8%, 24.6% and 28.2%, respectively. Low levels of albumin were found to be independent prognostic factor (P<0.02), with a trend towards alcohol consumption (P=0.05).HCC was developed in 64/531 (12.1%) with chronic hepatitis B with or without cirrhosis at baseline with a cumulative incidence on the 1st, 5th, 10th and 15th year of 1.1%, 7.7%, 13.8% and 15.9%, respectively. The presence of cirrhosis (P<0.001) and virologic breakthrough during treatment (P<0.05) were independent negative predictive factors for HCC.Liver-related death occurred in 47/531 (8.9%) patients with chronic hepatitis B with or without cirrhosis at baseline. The cumulative incidence of liver related death in the 1st, 5th, 10th and 15th year was 1.1%, 5.8%, 9.9% and 11.4%, respectively. The incidence of cirrhosis (P<0.001), duration of infection (P<0.05) and low levels of albumin (P=0.001) were associated with liver-related death.Patients starting followed at our center from 2011 onwards had lower rates of virological breakthrough (P<0.001) and biochemical relapse (P<0.001) during treatment. Also, fewer patients progressed to cirrhosis (P <0.02) and HCC (P<0.04). Subanalysis in 255 patients treated with TDF or ETV showed that HCC developed in 18 (7.1%) patients during follow up. The cumulative HCC incidence was 0.4%, 2.1%, 4.4%, 9.1%, 10.2% at the 2nd, 3rd, 5th, 7th and 10th year after initiation of ETV/TDF, respectively. Increased age (P<0.001) and alcohol consumption (P<0.02) correlated negatively with HCC development. The AUROC (95% CI) of the PAGE-B risk score for HCC prognosis was 0.709 (0.605-0.813), P<0.01 in all patients, 0.758 (0.623-0.892), P=0.006 in non-cirrhotic, and 0.525 (0.324-0.725), P = 0.825 in cirrhotic. No patient with a PAGE-B score less than 10 developed cancer (negative predictive value 100%). In all patients, the annual HCC incidence was 0.86% within the first five years and 0.54% after the first 5 years of treatment with ETV/TDF. During follow-up, 221/255 (86.7%) patients remained alive till their last follow-up, 9/225 (3.5%) died due to liver disease and 25 (9.8%) died due to non-hepatic disease. The overall survival in the 1st, 5th and 8th year was 100%, 90.3% and 83.9%, respectively, and survival related to liver disease was 100%, 97.8% and 94.3%. Alcohol abuse in the past or at baseline ETV/TDF (P=0.05) and HCC development (P<0.001) were associated with liver-related mortality. Conclusions. Chronic hepatitis B continues to be a major public health problem in the wider region of Central Greece, with areas of high prevalence still preserved. Despite the implementation of prevention and early detection strategies, there is an increase of cirrhotic patients. Alcohol consumption continues to be an aggravating factor.The recent effective and high-barrier to resistance antiviral drugs (ETV / TDF) appear to improve the natural history of the disease by reducing the incidence of HCC after their first five years of administration and improving the survival of patients with chronic hepatitis B.However, it should be kept in mind that HCC can be developed even in patients treated effectively, and therefore a careful assessment of the risk of developing HCC and close surveillance are necessary. PAGE-B risk score can help to predict HCC development in non-cirrhotic patients with chronic hepatitis B and due to its simplicity, it can be used in everyday clinical practice.

Εισαγωγή - Σκοπός. Η μόλυνση από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) παραμένει στις μέρες μας ένα σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας με μεταβαλλόμενη επιδημιολογία λόγω διαφόρων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των προγραμμάτων εμβολιασμού και της μετανάστευσης του πληθυσμού. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η μελέτη επιδημιολογικών χαρακτηριστικών και η αποτύπωση της εξέλιξης της νόσου στην Κεντρική Ελλάδα. Ασθενείς και Μέθοδοι. Συμπεριελήφθησαν 1910 διαδοχικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β που παρακολουθούνται τα τελευταία 16 έτη (1999-2016) στο Ηπατολογικό Ιατρείο της Παθολογικής Κλινικής και του Ομώνυμου Ερευνητικού Εργαστηρίου του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. Προσδιορίστηκε ο κίνδυνος και οι παράγοντες που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου σε κίρρωση, ρήξη της αντιρρόπησης, ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ), θάνατο σχετιζόμενο με το ηπατικό νόσημα. Επίσης, μελετήθηκαν επιδημιολογικές μεταβολές κατά την πορεία των τελευταίων χρόνων. Τέλος, πραγματοποιήθηκε υποανάλυση σε 255 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με τενοφοβίρη (TDF) ή εντεκαβίρη (ETV). Αποτελέσματα. Από τους 1910 ασθενείς, 1161 (60.8%) ήταν άνδρες και 749 (39.2%) ήταν γυναίκες. Η μέση ηλικία ± SD των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση στο Ιατρείο ήταν 50.1 ± 15.8 έτη. Μέτρια χρήση ή κατάχρηση αλκοόλ ανέφεραν 622 (32.6%) ασθενείς κατά την αρχική εκτίμηση. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) των ασθενών ήταν 26.5 ± 3.4 kg/m2, με 545 (28.5%) να έχουν BMI >25 kg/m2. Συχνότερες πηγές λοίμωξης ήταν η κάθετη-ενδοοικογενής μετάδοση κατά την παιδική ηλικία των ασθενών (1085, 56.8%) και οι παραδοσιακές πρακτικές δηλ. κοινόχρηστες βελόνες, βεντούζες (328, 17.2%). Η πλειοψηφία των ασθενών 1731 (90.6%) ήταν Ελληνικής καταγωγής, ενώ 153 (8%) ήταν Αλβανικής καταγωγής. Σχετικά με τον τρόπο παρουσίασης στο Ηπατολογικό Ιατρείο, 23 (1.2%) προσήλθαν με εικόνα οξείας ηπατίτιδας, ενώ σε 84 (4.4%) ασθενείς η νόσος διεγνώσθη λόγω συμπτωματολογίας χρόνιας ηπατικής νόσου. Οι υπόλοιποι ασθενείς ήταν ασυμπτωματικοί. Όσον αφορά την κλινική φάση της λοίμωξης κατά την πρώτη εκτίμηση στο ηπατολογικό ιατρείο, 1314 (68.8%) ασθενείς χαρακτηριζόταν με χρόνια λοίμωξη (ανενεργοί φορείς), 415 (21.7%) ασθενείς χαρακτηρίστηκαν με χρόνια ηπατίτιδα και 105 (5.5%) ήταν ήδη κιρρωτικοί κατά το αρχικό στάδιο με αντιρροπούμενο στάδιο αυτής, 11 (0.6%) με ρήξη της αντιρρόπησης και 65 (3.4%) με ΗΚΚ. Ανιχνεύθηκαν διάφορες περιοχές με αυξημένα ποσοστά ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β. Οι μη-κιρρωτικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα συγκριτικά με αυτούς με χρόνια λοίμωξη (ανενεργοί φορείς) ήταν συχνότερα άνδρες (P<0.001), με μεγαλύτερο BMI (P=0.003) και ανέφεραν συχνότερα κατανάλωση αλκοόλ (P<0.001). Οι ασθενείς με κίρρωση ± ΗΚΚ συγκριτικά με τους μη-κιρρωτικούς με χρόνια ηπατίτιδα Β ήταν συχνότερα άνδρες (P<0.001), μεγαλύτερης ηλικίας (P<0.001), με μεγαλύτερη διάρκεια λοίμωξης (P<0.001) και ανέφεραν συχνότερα κατανάλωση αλκοόλ (P<0.001).Οι ασθενείς που εκτιμήθηκαν για πρώτη φορά στο ιατρείο κατά την περίοδο 2011-2016 είχαν μεγαλύτερη ηλικία (P<0.001), μεγαλύτερη διάρκεια λοίμωξης (P<0.001) και μικρότερο BMI (P<0.05), συγκρινόμενοι με τους ασθενείς της περιόδου 1999-2010. Συχνότερη ήταν επίσης κατά τη περίοδο 2011-2016 η προσέλευση ασθενών με ξένη εθνικότητα (P<0.001). Υπήρξε τάση αύξησης των ασθενών που είχαν προχωρημένο στάδιο λοίμωξης κατά την αρχική εκτίμηση, δηλαδή ήταν κιρρωτικοί με ή χωρίς ΗΚΚ (P=0.085).Από τους 415 μη κιρρωτικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B κατά την έναρξη της παρακολούθησης, 51 (12.3%) ανέπτυξαν κίρρωση κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η αθροιστική επίπτωση πιθανότητας εμφάνισης κίρρωσης στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης ήταν αντίστοιχα 0.2%, 8.3%, 15.3% και 17.5%. Αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης σε κίρρωση ήταν τα επίπεδα γGT (P<0.02) και η ιολογική διαφυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (P<0.01). Ρήξη της αντιρρόπησης παρατηρήθηκε σε 34/156 (21.8%) κιρρωτικούς ασθενείς. Η αθροιστική επίπτωση πιθανότητας εμφάνισης ρήξης της αντιρρόπησης επί εδάφους κίρρωσης στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης ήταν 3.2%, 12.8%, 24.6% και 28.2% αντίστοιχα. Τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης διαπιστώθηκαν ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας (P<0.02), ενώ παρατηρήθηκε τάση για την κατανάλωση αλκοόλ (P=0.05). ΗΚΚ αναπτύχθηκε σε 64/531 (12.1%) με χρόνια ηπατίτιδα Β με ή χωρίς κίρρωση κατά την αρχική εκτίμηση με μία αθροιστική επίπτωση εμφάνισης στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης 1.1%, 7.7%, 13.8% και 15.9% αντίστοιχα. Η παρουσία κίρρωσης (P<0.001) και η ιολογική διαφυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (P<0.05) ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες ανάπτυξης ΗΚΚ. Θάνατος λόγω ηπατικής νόσου συνέβη σε 47/531 (8.9%) ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με ή χωρίς κίρρωση κατά την αρχική εκτίμηση. Η αθροιστική επίπτωση θανάτου σχετιζόμενου με την ηπατική νόσο στο 1ο, 5ο, 10ο και 15ο έτος παρακολούθησης ήταν 1.1%, 5.8%, 9.9% και 11.4%, αντίστοιχα. Η παρουσία κίρρωσης (P<0.001), η διάρκεια της λοίμωξης (P<0.05) και τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης (P=0.001) συσχετίστηκαν με θάνατο σχετιζόμενο με την ηπατική νόσο.Οι ασθενείς με έναρξη παρακολούθησης στο κέντρο μας από το 2011 και έπειτα παρουσίαζαν χαμηλότερα ποσοστά ιολογικής διαφυγής (P<0.001) και βιοχημικής υποτροπής (P<0.001). Επίσης, σε μικρότερο ποσοστό παρατηρήθηκε πρόοδος της νόσου σε κίρρωση (Ρ<0.02) και ανάπτυξη ΗΚΚ (P<0.04).Από την υποανάλυση σε 255 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με TDF ή ΕTV προέκυψε ότι ΗΚΚ αναπτύχθηκε σε 18 (7.1%). Η αθροιστική επίπτωση ΗΚΚ ήταν 0.4%, 2.1%, 4.4%, 9.1%, 10.2% στον 2ο, 3ο, 5ο, 7o και 10ο χρόνο μετά την έναρξη ETV ή TDF, αντίστοιχα. Η ηλικία (P<0.001) και η κατανάλωση αλκοόλ (P<0.02) συσχετίστηκαν αρνητικά με την ανάπτυξη ΗΚΚ. Η AUROC (95%CI) του PAGE-B risk score για την πρόγνωση εμφάνισης ΗΚΚ ήταν 0.709 (0.605-0.813), P<0.01 στο σύνολο των ασθενών, 0.758 (0.623-0.892), P=0.006 στους μη-κιρρωτικούς, ενώ μικρότερη απόδοση υπήρχε στους κιρρωτικούς 0.525 (0.324-0.725), P=0.825. Κανένας ασθενείς με score <10 δεν ανέπτυξε καρκίνο (αρνητική προγνωστική αξία 100%). Στο σύνολο των ασθενών, η ετήσια επίπτωση ΗΚΚ ήταν 0.86% εντός της πρώτης πενταετίας και 0.54% μετά τα πρώτα 5 έτη θεραπείας με ETV/TDF. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 221/255 (86.7%) ασθενείς παρέμειναν ζωντανοί μέχρι και την τελευταία παρακολούθησή τους στο Ιατρείο της Κλινικής, 9/225 (3.5%) απεβίωσαν λόγω της ηπατικής νόσου και 25 (9.8%) απεβίωσαν λόγω μη-ηπατικής νόσου. Η συνολική επιβίωση κατά το 1ο, 5ο και 8ο έτος παρακολούθησης των ασθενών μετά την έναρξη του ETV ή TDF ήταν αντίστοιχα 100%, 90.3% και 83.9% και αντίστοιχα, η επιβίωση σχετιζόμενη με την ηπατική νόσο ήταν 100%, 97.8% και 94.3%. Η κατάχρηση αλκοόλ στο παρελθόν ή κατά την έναρξη ETV/TDF (P=0.05) και η ανάπτυξη ΗΚΚ (P<0.001) σχετίζονται με τη σχετιζόμενη με το ηπατικό νόσημα θνητότητα των ασθενών. Συμπεράσματα. Η χρόνια ηπατίτιδα Β εξακολουθεί να αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας στην ευρύτερη περιοχή της Κεντρικής Ελλάδας, με περιοχές αυξημένου επιπολασμού να διατηρούνται ακόμα. Παρά την εφαρμογή μέτρων πρόληψης και έγκαιρης ανίχνευσης παρατηρείται αύξηση των ασθενών που διαγιγνώσκονται όντας ήδη κιρρωτικοί κατά την αρχική τους εκτίμηση. Η κατανάλωση αλκοόλ συνεχίζει να αποτελεί πρόβλημα και επιβαρυντικό παράγοντα.Τα νεότερα αποτελεσματικά και υψηλού φραγμού αντοχής αντιικά φάρμακα (ETV/TDF) φαίνεται ότι συντελούν στην αλλαγή της φυσικής ιστορίας της νόσου μειώνοντας την επίπτωση του ΗΚΚ μετά την πρώτη πενταετία χορήγησής τους και βελτιώνοντας την επιβίωση των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β.Δεν πρέπει όμως να παραβλεφθεί το γεγονός ότι ΗΚΚ μπορεί να αναπτυχθεί ακόμα και σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά και για το λόγο αυτό είναι απαραίτητη η προσεκτική εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης ΗΚΚ και η στενή επιτήρηση των ασθενών. Το PAGE-B risk score μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη ανάπτυξης ΗΚΚ στους μη κιρρωτικούς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και λόγω της απλότητάς του είναι εύκολο να χρησιμοποιείται στην καθημερινή κλινική πράξη.