Αλληλεπίδραση μεταβατικών μετάλλων με φάρμακα που έχουν καρβοξυλικές δομικές ομάδες

Abstract

In the context of the PhD Thesis, the synthesis and the physicochemicalcharacterisation of 65 novel complexes was achieved and their biological behaviour wasstudied, i.e. the free quinolones and NSAIDs as well as their Zn(ΙΙ), Cu(ΙΙ) and Mn(ΙΙ) orMn(III) complexes in the presence of O- and/or N-donor ligands and metallacrowns withoximes as structural ligands hosting the NSAIDs’ complexes.The physicochemical characterisation of the complexes was accomplished by studyingthe infrared (IR), ultraviolet-visible (UV-vis), electron paramagnetic resonance (EPR) andnuclear magnetic resonance (1H-NMR) spectra, cyclic voltammograms, C, H N elementalanalysis, molar conductivity measurement, magnetic measurements at room and variabletemperature.The structures of 34 complexes were determined with X-ray crystallography. In thecrystal structures of the resultant complexes, the quinolone ligands are coordinated to themetal in a bidentate mode, while the mono- and/or bidentate coordination of the NSAIDsleads to the formation of mono- or polynuclear complexes. In these complexes Zn exhibits anoctahedral, tetrahedral or square pyramidal geometry and Cu and Mn are in an octahedral orsquare pyramidal environment. The structurally characterized metallacrown complexes are ofthe type inverse[9-ΜC-3] (for Cu), inverse[12-ΜC-4] (for Ζn), «step-ladder» inverse[9-ΜC-3]2 (for Μn) and [24-MC-6] (for Ζn, which is the first Zn example).The study of the biological properties (interaction with CT DNA, serum albumins) ofthe complexes led to the conclusion of enhanced biological activity in comparison to freedrugs. The interaction with DNA was investigated with UV and fluorescence spectroscopyand viscosity measurements. The complexes exhibit higher binding affinity to DNA than freedrugs; intercalation is considered the most possible mode of interaction. The interaction of thecomplexes with serum albumins revealed more pronounced affinity than free drugs, especiallyfor BSA. The Zn-quinolone complexes exhibit satisfactory antimicrobial activity. Theantioxidant capacity of the NSAIDs’ complexes is noteworthy in comparison to the referencecompounds. Selected mononuclear complexes ([Zn(flmq)(phen)Cl]) and metallacrowns([Μn6(O)2(indo)2(sao)6(H2O)4]) have presented promising cytotoxity results against diversecancer cell lines.

Στα πλαίσια της διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε η σύνθεση και οφυσικοχημικός 65 νέων συμπλόκων ενώσεων και μελετήθηκε η βιολογική συμπεριφορά τόσοτων ελεύθερων ligands όσο και των συμπλόκων ενώσεων του Zn(ΙΙ), Cu(ΙΙ) και Mn(ΙΙ) ήMn(III), με κινολόνες πρώτης, δεύτερης, τρίτης και τέταρτης γενιάς, με ΜΣΑΦ της τάξης τωνφαινυλαλκανοϊκών οξέων και των ανθρανιλικών οξέων παρουσία ligands δοτών ατόμωνοξυγόνου ή/και αζώτου, καθώς και μεταλλοκορονοειδείς ενώσεις με οξίμες ως μόρια-υποδοχείς συμπλόκων των ΜΣΑΦ.Ο φυσικοχημικός χαρακτηρισμός των συμπλόκων ενώσεων περιλαμβάνει τη μελέτημε φασματοσκοπία υπερύθρου, υπεριώδους-ορατού, ηλεκτρονικού παραμαγνητικούσυντονισμού και πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (1H-NMR), με κυκλική βολταμμετρία(CV), C, H, N στοιχειακές αναλύσεις, μετρήσεις μοριακής αγωγιμότητας, καθώς καιμαγνητικές μετρήσεις σε θερμοκρασία δωματίου και σε μεταβλητές επίσης θερμοκρασίες.Eπιλύθηκαν με κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ 34 κρυσταλλικές δομές συμπλόκων ενώσεωντου Ζn(ΙΙ), Cu(II) και Mn(II)/(III), όπου οι κινολόνες συναρμόζονται διδραστικά ενώ ταΜΣΑΦ μονο- ή/και διδραστικά με δυνατότητα σχηματισμού γέφυρας προς σχηματισμό μονο-και πολυπυρηνικών ενώσεων. Στις κρυσταλλογραφικά χαρακτηρισμένες σύμπλοκες ενώσειςο Ζn εμφανίζει οκταεδρική, τετραεδρική ή τετραγωνική πυραμιδική γεωμετρία και ο Cu καιτο Μn οκταεδρική ή τετραγωνική πυραμιδική γεωμετρία. Μεταξύ των ενώσεων των οποίωνεπιλύθηκε η κρυσταλλική δομή περιλαμβάνονται 8 μεταλλοκορονοειδείς ενώσεις πουανήκουν στις inverse[9-ΜC-3] (για Cu), inverse[12-ΜC-4] (για το Ζn), “step-ladder”inverse[9-ΜC-3]2 (για το Μn) και [24-MC-6] (για το Ζn, αποτελεί το πρώτο παράδειγμα).Η μελέτη της βιολογικής συμπεριφοράς των συμπλόκων ενώσεων οδήγησε στοσυμπέρασμα ότι οι ενώσεις παρουσιάζουν βελτιωμένη δράση σε σχέση με τα ελεύθεραφάρμακα. Πραγματοποιήθηκε μελέτη της αλληλεπίδρασης των ενώσεων με DNA μεφασματοσκοπία UV και φθορισμού καθώς και μετρήσεις ιξώδους. Τα σύμπλοκα εμφανίζουνμεγαλύτερη τιμή σταθεράς σύνδεσης στο CT DNA σε σχέση με τα ελεύθερα φάρμακα και ηπαρεμβολή θεωρείται ως ο πιθανότερος τρόπος σύνδεσης με το DNA. Μελετήθηκε μεφασματοσκοπία φθορισμού η αλληλεπίδραση των συμπλόκων με αλβουμίνες ορού αίματος.Στο σύνολό τους οι σύμπλοκες ενώσεις εμφανίζουν μεγαλύτερη συγγένεια προς τιςαλβουμίνες απ’ό,τι ελεύθερα φάρμακα και, ειδικότερα για τη ΒSA. Επίσης οι σύμπλοκεςενώσεις με κινολόνες παρουσιάζουν ικανοποιητική αντιμικροβιακή δράση. Από την εξέτασητης αντιοξειδωτικής δράσης των συμπλόκων προέκυψαν υποσχόμενα αποτελέσματα . Για τις ενώσεις που επιλέχθηκαν για μελέτη της in vitro κυτταροτοξικότητας σε καρκινικέςκυτταρικές σειρές έχουν προκύψει ενθαρρυντικά αποτελέσματα τόσο για μονοπυρηνικάσύμπλοκα ([Zn(flmq)(phen)Cl]), όσο και για μεταλλοκορονοειδείς ενώσεις([Μn6(O)2(indo)2(sao)6(H2O)4]).