Ο ρόλος του βιολογικού δρόμου του πλακουντιακού αυξητικού παράγοντα σε ασθενείς με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες

Abstract

Multiple myeloma (MM) is a neoplastic disorder characterized by the proliferation of a single clone plasma cell derived from B cells in the bone marrow. Frequently, the myeloma invades adjacent bone destroying skeletal structures and resulting in bone pain and fractures. Occasionally, plasma cells infiltrate multiple organs and produce other symptoms. The excessive production of a monoclonal (M) protein can lead to renal failure caused by Bence Jones proteinuria or hyper viscosity caused by excessive amounts of M protein in the blood. The diagnosis depends on the identification of abnormal monoclonal plasma cells in the bone marrow, M protein in the serum or urine, osteolytic lesions, and a clinical picture consistent with the diagnosis.Purpose of the study was to a) determine the levels of PlGF, sFlt1 and NGAL in patients with MM, b) investigate their possible use in the diagnosis and monitoring of the disease and eventually predicting the patients prognosis, c) investigate the correlation of these parameters with inflammation and/or bone marrow activity. The study included: i) 64 patients with newly diagnosed myeloma: 16 with asymptomatic (Smoldering) Multiple Myeloma (SMM) and 48 with symptomatic myeloma; ii) 8 with Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) and iii) 20 healthy controls.Compared to controls, patients with symptomatic MM had elevated circulating PlGF and elevated sFlt1 levels. Patients with MGUS and asymptomatic MM had no differences compared to controls for PlGF and sFlt1. In myeloma patients there was a strong correlation between circulating PlGF and sFlt1 levels. PlGF also correlated with IL-6 and CRP in MM patients. There was no difference for PlGF levels between patients with low and intermediate grade angiogenesis in asymptomatic myeloma. However, patients with asymptomatic myeloma and intermediate grade angiogenesis had elevated sFlt1 compared to patients with low grade angiogenesis. Similar results were obtained for patients with symptomatic myeloma.All patients with symptomatic myeloma received frontline therapy with novel agent-based regimens: 25 with lenalidomide-based regimens, 16 with thalidomide-based regimens and 7 with bortezomib-based regimens. The median follow-up period was 348 days and 8 patients have died. The probability of survival was 86% at 1 year and 78% at 2 years. In the univariate analysis the VEGFR-1 as a continuous variable correlated with higher risk of death. Furthermore it was found that: a) only patients with symptomatic MM had increased levels of Cys-C compared to controls, b) serum NGAL levels were elevated in all patients compared to controls, c) NGAL strongly correlated with both eGFR(Cys-C) and eGFR(MDRD), d) Cys-C showed strong correlation with eGFR and with the International Scoring System (ISS) (more pronounced in patients with ISS-3).In conclusion the study suggests that even though myeloma patients have increased circulating PlGF and sFlt1, sFlt1 plays a more important role since it correlates with increased angiogenesis and inferior survival, thus supporting a significant role of VEGFR-1 in the biology of angiogenesis in MM.Additionally, NGAL and Cys-C are very sensitive markers that reflect renal impairment in newly-diagnosed patients with multiple myeloma. The high levels of NGAL in asymptomatic patients and in MGUS patients support the hypothesis of the presence of renal damage in these patients early in the course of their disease and may reveal NGAL as an early marker that predicts the presence of RI in MM.

Το Πολλαπλό Μυέλωμα (ΠΜ) είναι μία νεοπλασματική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από τον πολλαπλασιασμό ενός κλώνου πλασματοκυττάρων που προέρχεται από Β κύτταρα στο μυελό των οστών. Συχνά, το μυέλωμα προσβάλλει τα γειτονικά οστά προκαλώντας καταστροφή των σκελετικών δομών και οδηγώντας σε πόνο στα οστά και κατάγματα. Περιστασιακά, τα κύτταρα του πλάσματος διεισδύουν σε πολλαπλά όργανα και παράγουν άλλα συμπτώματα. Η υπερβολική παραγωγή μονοκλωνικής πρωτεΐνης (Μ) μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια που προκαλείται από Bence Jones πρωτεϊνουρία ή υπερ ιξώδες που προκαλείται από υπερβολικές ποσότητες πρωτεΐνης Μ στο αίμα. Η διάγνωση εξαρτάται από την αναγνώριση των ανώμαλων μονοκλωνικών κυττάρων πλάσματος στο μυελό των οστών, Μ πρωτεΐνη στον ορό ή τα ούρα, οστεολυτικές βλάβες, και μία κλινική εικόνα σύμφωνη με τη διάγνωση.Σκοπός της μελέτης ήταν α) να προσδιοριστούν τα επίπεδα των PlGF, sFlt1 και NGAL σε ασθενείς με ΠΜ, β) να ερευνηθεί η πιθανή χρήση τους στη διάγνωση και την παρακολούθηση της νόσου και τελικά πρόβλεψη της πρόγνωσης των ασθενών, γ) να διερευνηθεί η συσχέτιση αυτών των παραμέτρων με τη φλεγμονή ή / και τη μυελική δραστηριότητα.Η μελέτη περιελάμβανε: i) 64 ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο μυέλωμα: 16 με ασυμπτωματικό ΠΜ και 48 με συμπτωματικό ΠΜ ii) 8 με μονοκλωνική γαμμαπάθεια απροσδιόριστης σημασίας (MGUS) και iii) 20 υγιείς μάρτυρες.Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, ασθενείς με συμπτωματικό ΠΜ είχαν αυξημένα επίπεδα PlGF και αυξημένα επίπεδα sFlt1. Ασθενείς με MGUS και ασυμπτωματικό ΠΜ δεν εμφάνισαν διαφορές σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Στους ασθενείς με ΠΜ εμφανίστηκε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων PlGF και sFlt1. Ο PIGF συσχετίζεται επίσης με την IL-6 και την hsCRP σε ασθενείς με ΠΜ. Δεν υπήρξε καμία διαφορά όσον αφορά τα επίπεδα PlGF μεταξύ των ασθενών με χαμηλό και μέσο βαθμό αγγειογένεσης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Ωστόσο, οι ασθενείς με ασυμπτωματικό μυέλωμα και ενδιάμεσου βαθμού αγγειογένεση είχαν αυξημένα επίπεδα sFlt1 σε σύγκριση με τους ασθενείς με χαμηλού βαθμού αγγειογένεση. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν για ασθενείς με συμπτωματικό μυέλωμα.Όλοι οι ασθενείς με συμπτωματικό μυέλωμα έλαβαν πρώτης γραμμής θεραπεία με νέους βιολογικούς παράγοντες: 25 σχήματα με βάση τη λεναλιδομίδη, 16 σχήματα με βάση τη θαλιδομίδη και 7 με σχήματα με βάση τη μπορτεζομίμπη. Η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 348 ημέρες και 8 ασθενείς απεβίωσαν. Η πιθανότητα επιβίωσης ήταν 86% στο 1 έτος και το 78% στα 2 έτη. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση ο sFlt1 ως συνεχής μεταβλητή συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο θανάτου.Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι: α) μόνο ασθενείς με συμπτωματικό ΠΜ είχαν αυξημένα επίπεδα Cystatin C σε σύγκριση με τους μάρτυρες, β) τα επίπεδα NGAL στον ορό ήταν αυξημένα σε όλους τους ασθενείς σε σύγκριση με τους μάρτυρες, γ) η NGAL συσχετίζεται έντονα με τον eGFR, δ) η Cystatin C έδειξε ισχυρή συσχέτιση με τον eGFR και με το Διεθνές Σύστημα σταδιοποίησης (ISS) (πιο έντονη στους ασθενείς με ISS-3).Συμπερασματικά, η μελέτη δείχνει ότι ακόμα κι αν οι ασθενείς με ΠΜ έχουν αυξημένες τιμές PlGF και sFlt1, ο sFlt1 παίζει πιο σημαντικό ρόλο, δεδομένου ότι συσχετίζεται με αυξημένη αγγειογένεση και χαμηλότερη επιβίωση, στηρίζοντας έτσι τον σημαντικό ρόλο του VEGFR-1 στη βιολογία της αγγειογένεσης του ΠΜ.Επιπλέον, οι NGAL και Cystatin C είναι πολύ ευαίσθητοι δείκτες που αντικατοπτρίζουν τη νεφρική ανεπάρκεια σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Τα υψηλά επίπεδα της NGAL σε ασυμπτωματικούς ασθενείς και σε ασθενείς με MGUS υποστηρίζουν την υπόθεση της παρουσίας νεφρικής βλάβης σε αυτούς τους ασθενείς νωρίς στην πορεία της νόσου τους και μπορεί να αποκαλύψει την NGAL ως πρώιμο δείκτη που προβλέπει την παρουσία νεφρική βλάβης στο ΠΜ.