Προσομοίωση βιολογικών διεργασιών καρκίνου

Abstract

In this thesis, an explicit, clinically oriented, tri-scale spatiotemporal simulation model of primary glioma brain tumour and especially glioblastoma multiforme (GBM) free growth and invasion into the surrounding normal brain tissue is presented. The thesis focuses on a nover numerical treatment of the application of the Neumann boundary conditions on the internal surface of the skull. The tri-scale character of the model refers to the concurrent consideration of the cell scale (tumour cell birth and death rate, tumour cell diffusion coefficient), the tissue scale (white matter, grey matter, cerebrospinal fluid (CSF), bone) and the organ scale (brain, skull). The study of the diffusive behaviour of glioma tumour growth, which is an active field of research, is based on the –reaction – diffusion equation with initial conditions and Neumann boundary conditions. The thesis primarily aims at providing an explicit and thorough numerical formulation of the adiabatic Neumann boundary conditions imposed by the skull in three dimensions. The finite difference – time domain (FTDT) method has been applied and more specifically, the Crank – Nicolson technique in conjuction with the Conjugate Gradient system solver. Two versions of the model have been implemented, the homogeneous and the inhomogenous one. The first version assumes a homogeneous representation of normal brain tissue whereas the second version takes into account the brain tissue heterogeneity distinguishing between white matter, grey matter and cerebrospinal fluid. Several checks of the validity of the model have been conducted. One- to four-dimensional visualization of the model predictions is provided. In order to demonstrate the workflow of a possible clinical validation procedure, clinical cases/scenarios have been proposed and exploited. The model appears to have the potential to correctly predict clinically meaningful and measurable quantities of particular importance related to the course of the disease such as the tomographic imaging based doubling time.The model, which has been developed in the C++ programming language, could serve as the main component of a continuous mathematics based GBM Oncosimulator aiming at supporting the clinician in the optimal patient individualized design of treatment by using the patient’s multiscale data and experimenting in silico (=on the computer.)

Αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη και υλοποίηση ενός τετραδιάστατου, πολυκλιμακωτού μοντέλου προσομοίωσης της ανάπτυξης όγκων του εγκεφάλου και συγκεκριμένα του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος και της διήθησής του σε γειτονικούς φυσιολογικούς ιστούς. Ο πολυκλιμακωτός και συγκεκριμένα τρικλιμακωτός (tri-scale) χαρακτήρας του μοντέλου περιλαμβάνει τρία επίπεδα βιοπολυπλοκότητας, το κυτταρικό επίπεδο (πολλαπλασιασμός κυττάρων και κυτταρικός θάνατος), το ιστικό επίπεδο (λευκή ουσία, φαιά ουσία, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, οστό) και το οργανικό επίπεδο (εγκέφαλος, κρανίο). Η μελέτη και κατανόηση της διηθητικής συμπεριφοράς των γλοιωμάτων, η οποία αποτελεί σημαντικό πεδίο έρευνας, βασίζεται στην εξίσωση αντίδρασης – διάχυσης με αρχικές συνθήκες και αδιαβατικές οριακές συνθήκες Neumann.Κεντρικός στόχος της εργασίας είναι η λεπτομερής και εξονυχιστική αριθμητική εφαρμογή των οριακών συνθηκών Neumann σε τρεις διαστάσεις, που υπαγορεύονται από την ύπαρξη του κρανίου. Για την επίλυση του προβήματος εφαρμόστηκε η μέθοδος των πεπερασμένων διαφορών και πιο συγκεκριμένα η μέθοδος Crank-Nicolson σε συνδυασμό με τη μέθοδο των συζυγών κλίσεων (conjugate gradient). Υλοποιήθηκαν δύο εκδοχές του μοντέλου: η ομογενής και η μη ομογενής. Η πρώτη προσεγγιστική εκδοχή κάνει χρήση ομογενούς εγκεφαλικού ιστού ενώ η δεύτερη εκδοχή δίνει έμφαση στην ετερογένεια του εγκεφαλικού ιστού και κάνει διάκριση ανάμεσα στη λευκή ουσία, τη φαιά ουσία και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Για την επιβεβαίωση της εγκυρότητας και αξιοπιστίας του μοντέλου, έγιναν διάφοροι ποσοτικοί και ποιοτικοί έλεγχοι. Τα αρχικά αποτελέσματα των προσομοιώσεων της ελεύθερης ανάπτυξης του γλοιοβλαστώματος ενισχύουν σημαντικά την αξιοπιστία του μοντέλου. Μέσω των in silico πειραμάτων σε ελεύθερα διαθέσιμα πραγματικά ιατρικά απεικονιστικά δεδομένα ανθρώπινου εγκεφάλου σε συνδυασμό με τα πορίσματα της βιβλιογραφικής επισκόπησης των κυτταροκινητικών ιδιοτήτων, ο προσομοιούμενος όγκος έδειξε να ικανοποιεί την κλινικά αναμενόμενη μακροσκοπική συμπεριφορά του γλοιοβλαστώματος καθώς και την αδιαβατική συμπεριφορά του κρανίου χωρίς τεχνητή απώλεια κυττάρων στο όριο κρανίου-εγκεφάλου. Προκειμένου να επιβεβαιωθεί ο ρεαλισμός των προβλέψεων των δύο προσεγγίσεων του μοντέλου, χρησιμοποιήθηκαν κλινικά δεδομένα από παρατηρήσεις, που αφορούν στο εύρος των τιμών για το χρόνο διπλασιασμού του γλοιοβλαστώματος και επιβεβαιώθηκε ικανοποιητική συμφωνία μεταξύ του προσομοιούμενου χρόνου διπλασιασμού και μίας τιμής του που αναφέρεται στη βιβλιογραφία.Το μοντέλο, το οποίο υλοποιείται σε γλώσσα προγραμματισμού C++, είναι δυνατόν να αποτελέσει το βασικό τμήμα ενός Ογκοπροσομοιωτή, ο οποίος θα μπορούσε στο μέλλον να χρησιμοποιηθεί σαν «εργαλείο» εξατομικευμένης βελτιστοποίησης θεραπευτικών στρατηγικών μέσω πειραμάτων in silico (= στον υπολογιστή) αξιοποιώντας τα πολυκλιμακωτά βιοιατρικά δεδομένα του κάθε ασθενούς και να παρέχει αξιόπιστη υποστήριξη ιατρών στη λήψη αποφάσεων σχετικά με την επιλογή του καλύτερου θεραπευτικού σχήματος και τη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής αγωγής για κάθε ξεχωριστή περίπτωση.