Numerical modelling of the ultrasound effect on bone fracture healing

Abstract

Bone healing is an extremely complex procedure. During this process several cellular and molecular mechanisms take place. The main objective of this PhD dissertation was the development of a novel standard computational framework that successfully simulates tissue differentiation during fracture healing and investigates the influence of Low Intensity Pulsed Ultrasound (LIPUS) on bone healing, giving an insight into the exact mechanisms that lead to the acceleration of bone regeneration. The present PhD work was implemented in three phases. During the first phase a new and simple Meshless Local Boundary Integral Equation Method (LBIE) was developed in order to solve the linear and nonlinear mesenchymal stem cells’ proliferation problem so as to conclude which of the two is the most representative case. Furthermore, during the second stage a hybrid biological mathematical model, based on that of Peiffer et al. (2011), was explicated. This model consists of a) a system of partial differential equations (PDEs) which describes the spatiotemporal evolution of cells, growth factors, tissues and ultrasound acoustic pressure and b) a system of velocity equations that depicts the development of the blood vessel network. The effect of Ultrasound on this multiscale model was taken into consideration so as to primarily affect Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) transport, which is in accordance with previous in-vitro studies on human cells. Finally, the third phase regards the presentation of a micromechano-biological model based on that of Lacroix and Prendergast (2002) enhanced with all the terms that introduce the effect of ultrasound in fracture healing. In this direction, the model includes an iterative procedure, which combines a mechanical model accounting for the effect of mechanical loading over time, a biological model for the evolution of mesenchymal stem cells and the hybrid biological model established during the second phase. The innovative aspects of this PhD thesis are a) the development of a new biologicaland micromechano-biological numerical model that simulates bone solidification under the presence of ultrasound and b) the implementation of a new and simple Meshless LBIE for the simulation of the mesenchymal stem cells’ proliferation. Therefore it could be regarded as a step towards the ultrasonic assessment of bone fracture healing. The development of experiments of ultrasound application on rodent fracture along with the promotion of a more comprehensive theoretical framework could further improve our understanding on the role of ultrasound in the enhancement of the healing course

Η πώρωση οστικών καταγμάτων είναι μια εξαιρετικά σύνθετη διεργασία κατά τη διάρκεια της οποίας ποικίλοι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί λαμβάνουν χώρα. Σκοπό της διδακτορικής διατριβής αποτέλεσε η δημιουργία ενός νέου πρότυπου υπολογιστικού εργαλείου το οποίο θα προσομοιώνει τη διαφοροποίηση των ιστών μετά από κάταγμα και θα διερευνεί την επίδραση των χαμηλής έντασης υπερήχων στη διαδικασία πώρωσης οστικών καταγμάτων, παρέχοντας εις βάθος καινούργια γνώση αναφορικά με τους ακριβείς μηχανισμούς που οδηγούν στην επιτάχυνση της ανάπλασης των καταγματικών οστών. Η παρούσα διδακτορική διατριβή υλοποιήθηκε σε τρεις φάσεις. Κατά τη διάρκεια της πρώτης φάσης αναπτύχθηκε μια νέα και απλή Μέθοδος Τοπικών Ολοκληρωτικών Εξισώσεων χωρίς Διακριτοποίηση (ΜΤΟχΔ) για την επίλυση του γραμμικού και μη-γραμμικού προβλήματος του πολλαπλασιασμού των μεσεγχυματικών κυττάρων με στόχο τη διερεύνηση της πιο αντιπροσωπευτικής από τις δύο περίπτωσης. Ακολούθως κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσης εργασιών υλοποιήθηκε ένα υβριδικό βιολογικό μαθηματικό μοντέλο βασισμένο σε αυτό της Peiffer et al. (2011). Το μοντέλο αυτό αποτελείται από α) ένα σύστημα Μερικών Διαφορικών Εξισώσεων (ΜΔΕ) που περιγράφει τη χωροχρονική εξέλιξη κυττάρων, αυξητικών παραγόντων, ιστών και της ακουστικής πίεσης του υπερήχου και β) ένα σύστημα εξισώσεων ταχύτητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα που ακτινογραφεί την ανάπτυξη του δικτύου των αιμοφόρων αγγείων. Η επίδραση των υπερήχων στο πολυεπίπεδο βιολογικό μοντέλο ελήφθη υπ’ όψιν με τέτοιο τρόπο ώστε πρωτίστως να επηρεάζει τη μεταφορά του Αγγειακού Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (ΑΕΑΠ) σύμφωνα με προηγούμενες in vitro μελέτες. Τέλος, η τρίτη φάση της διδακτορικής διατριβής αφορά την παρουσίαση ενός μικρομηχανοβιολογικού μοντέλου βασισμένου στην μελέτη των Lacroix και Prendergast (2002) και εμπλουτισμένου με τους όρους που εισάγουν την επίδραση του υπερήχου στην πώρωση του οστού. Σε αυτή την κατεύθυνση συμπεριλαμβάνεται μια επαναληπτική διαδικασία η οποία συνδυάζει ένα μηχανικό μοντέλο που επιλύει το ποροελαστικό πρόβλημα και λαμβάνει υπ’ όψιν την επίδραση του μηχανικού φορτίου στον χρόνο, ένα βιολογικό μοντέλο διάχυσης για τον πολλαπλασιασμό των μεσεγχυματικών κυττάρων και το υβριδικό βιολογικό μοντέλο που αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσης. Οι καινοτόμες πτυχές της διδακτορικής διατριβής είναι α) η ανάπτυξη ενός νέου αριθμητικού μοντέλου το οποίο για πρώτη φορά προσομοιώνει τη διαδικασία της οστεοποίησης υπό την επίδραση των υπερήχων και β) η ανάπτυξη μια νέας και απλής ΜΤΟχΔ για την προσομοίωση του πολλαπλασιασμού των μεσεγχυματικών κυττάρων. Για το λόγο αυτό μπορεί να θεωρηθεί ως ένα βήμα προς την αξιολόγηση του υπερήχου στην διαδικασία πώρωσης καταγματικών οστών. Η εκτέλεση πειραματικών εφαρμογών υπερήχου σε συνδυασμό με την ανάπτυξη ενός πιο ολοκληρωμένου θεωρητικού πλαισίου μπορεί να βοηθήσει στην περαιτέρω κατανόηση του φαινομένου