Παράγοντες (πλην των κυτταρογενετικών) με σημασία για τη συμπεριφορά της Χ.Λ.Λ.

Abstract

Chronic Lymphocytic leukemia is an indolent leukemic B-cell lymphoproliferative disorder involving peripheral blood, bone marrow, spleen and lymph nodes. Patients usually enjoy a favorable outcome as the majority of them remain asymptomatic for years without needing treatment. However, some patients have a more aggressive course and shorter survival; clinical manifestations, when present, include anaemia, peripheral lymphadenopathy, splenomegaly and autoimmune manifestations. Treatment should be immediately initiated in the presence of a lymphocytic doubling time of less than 6 months, very enlarged or rapidly growing lymph nodes or spleen, anaemia, thrombocytopenia and B symptoms. For symptomatic patients adverse prognostic factors include classical staging ( according to Rai or Binet ), unmutated VH genes, ZAP-70 and CD-38 expression, cytogenetic alterations such as deletion of 11q, deletion of 17p, and/or presence of TP53 mutation. Additional prognostic factors are needed for asymptomatic patients to predict whether they will remain stable for years or not, so this was the purpose of our study. Serum free light chains ( sFLC ) are the most commonly detected paraprotein in CLL and were recently proposed as a useful tool for the prognostication of CLL patients. In our study we confirmed the significance of sFLC in CLL with regard to both treatment and overall survival and showed their relationship with adverse prognostic clinical and laboratory parameters.In an effort to identify other important disease markers, we studied the impact of BLyS and one of its receptors sTACI. B-Lymphocyte Stimulator is a member of the TNF superfamily mainly produced by myeloid cells, monocytes, dendritic cells and osteoclasts in the bone marrow .It is involved in normal or malignant B cell differentiation, proliferation, survival and immunoglobulin production. It may be proteolytically cleaved from the cell membrane and circulate as a soluble protein. TACI ( transmembrane activator and CAML interactor ) is one of the 3 BLyS ( BAFF ) receptors and it is expressed by T and B cells. Serum BLyS levels were found considerably low in CLL patients and their low concentration related to shorter time to first treatment and overall survival. It was suggested that low BLyS levels in aggressive CLL were reflecting its binding to its receptors on B-cell surface, sequestrating it from circulation. TACI can be shed from cell surface and circulate in its soluble form ( sTACI ). It was found in our study that sTACI concentrations at diagnosis is a powerfull prognostic marker, related to parameters of disease activity and stage and more importantly to time to first treatment and overall survival. This particular finding has never been mentioned in other studies, to the best of our knowledge.

Η Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία είναι μια σχετικά αργά εξελισσόμενη Β λεμφουπερπλαστική νόσος στην οποία συμμετέχουν το περιφερικό αίμα, ο μυελός των οστών, ο σπλήνας και οι λεμφαδένες. Οι ασθενείς συνήθως διατρέχουν ομαλή πορεία καθώς η πλειοψηφία αυτών παραμένουν ασυμπτωματικοί και χωρίς ανάγκη για θεραπεία για χρόνια. Όμως, σε μερικούς ασθενείς, η νόσος διατρέχει μια δυσμενέστερη και επιθετικότερη πορεία, με συντομότερο χρόνο συνολικής επιβίωσης. Κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, όπου εμφανίζονται, είναι αναιμία, περιφερική λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία και αυτοάνοσες εκδηλώσεις. Θεραπεία πρέπει να ξεκινάει αμέσως όταν ο χρόνος διπλασιασμού των λεμφοκυττάρων είναι μιικρότερος των 6 μηνών, υπάρχει ογκώδης λεμφαδενοπάθεια, σημαντική σπληνομεγαλία ή ταχύτατη διόγκωση του σπληνός, αναιμία, θρομβοπενία και ύπαρξη Β συμπτωματολογίας. Για τους συμπτωματικούς ασθενείς, δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες είναι το στάδιο της νόσου ( κατά Rai και Binet ), αμετάλλαχτη μεταβλητή περιοχή βαριάς αλύσου της ανοσοσφαιρίνης, η παρουσία του ZAP-70, η έκφραση του CD-38 και κυτταρογενετικές ανωμαλίες όπως η απώλεια του μακρύ σκέλους του χρωμοσώματος 11 ( 11q ), η απώλεια του βραχύ σκέλους του χρωμοσώματος 17 ( 17p ) καθώς και η παρουσία του p53.Επιπρόσθετοι προγνωστικοί παράγοντες χρειάζονται για τους ασυμπτωματικούς ασθενείς προκειμένου να προβλεφθεί η πορεία της νόσου σε αυτούς, ο οποίος ήταν ο σκοπός της μελέτης μας. Οι ελεύθερες ελαφρές αλυσίδες ορού ( sFLC ), είναι οι πιο συχνά ανιχνεύσιμες παραπρωτείνες της ΧΛΛ και πρόσφατα προτάθηκαν ως ένα σημαντικό διαγνωστικό εργαλείο για την πρόγνωση της νόσου. Η μελέτη μας επιβεβαίωσε τη σημασία των sFLC σε ότι αφορά το χρόνο έναρξης θεραπείας και τη συνολική επιβίωση των ασθενών και ανέδειξε το συσχετισμό τους με κλινικοεργαστηριακούς παράγοντες.Σε μια προσπάθεια ανεύρεσης άλλων δεικτών της νόσου, μελετήσαμε τον παράγοντα BLyS και ενός από τους υποδοχείς του, τον TACI. Ο BLyS είναι μία κυτταροκίνη που ανήκει στην υπεροικογένεια του παράγοντα νέκρωσης όγκου ( TNF ) και παράγεται κυρίως από μυελοειδή κύτταρα, μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και οστεοκλάστες του μυελού των οστών. Συμμετέχει στη διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων, φυσιολογικών και μη, στον πολλαπλασιασμό τους, στην επιβίωσή τους καθώς και στην παραγωγή ανοσοσφαιρίνης. Μπορεί να αποκοπεί πρωτεολυτικά από την κυτταρική μεμβράνη και να κυκλοφορεί σαν διαλυτή πρωτείνη. Ο TACI είναι ένας από τους 3 υποδοχείς του και εκφράζεται και από τα Β και από τα Τ λεμφοκύτταρα. Τα επίπεδα ορού του BLyS βρέθηκαν χαμηλότερα σε ασθενείς με ΧΛΛ και η χαμηλή συγκέντρωση συσχετίσθηκε με συντομότερο χρόνο έναρξης θεραπείας και ολική επιβίωση. Προτάθηκε ότι τα χαμηλά επίπεδα του BLyS σε ασθενείς με επιθετική ΧΛΛ, αντικατοπτρίζει τη δέσμευσή του από τους υποδοχείς των Β λεμφοκυττάρων, αποσύροντάς τον με αυτό τον τρόπο από την κυκλοφορία. Ο TACI μπορεί να κυκλοφορήσει και στη διαλυτή του μορφή ( sTACI ), αφού αποκοπεί από την κυτταρική επιφάνεια. Από τη μελέτη μας προέκυψε ότι η συγκέντρωση του sTACI στη διάγνωση είναι ισχυρός προγνωστικός παράγοντας, ενώ συσχετίσθηκε με παράγοντες της νόσου, το στάδιο, αλλά πιο σημαντικά με το χρόνο έναρξης θεραπείας και τη συνολική επιβίωση. Το εύρημα αυτό δεν έχει αναφερθεί εώς τώρα από όσο γνωρίζουμε.