Μελέτη της δράσης της μοξονιδίνης στα επίπεδα του νευροπεπτιδίου Υ σε υπερτασικούς ασθενείς με ή χωρίς παχυσαρκία

Abstract

Obesity is a multifactorial disease and its occurrence is associated with genetic and environmental factors. It is also, an important factor of morbidity and mortality and is associated with chronic diseases such as Arterial Hypertension, diabetes, dyslipidaimia and cardiovascular disease, constituting thereby an important public health problem that has modern epidemic characteristics.Obesity coexists with Arterial Hypertension, at a rate of 60-70%, while this coexistence increases the cardiovascular risk. The responsible mechanisms for the Arterial Hypertension in obesity are manifold, but one of the most important that has been shown that is the increased activity of Sympathetic Nervous System (SNS). The main regulator of food intake and energy balance is leptin, which interacts especially with the orexigenic NPY. The levels of leptin in obese patients are increased, while there is resistance to the metabolic actions of leptin. The SNS seems to be involved with the creation of Arterial Hypertension in obesity, through the main expressive of the SNS increased activity, NPY, which increase is parallel with the increase of leptin. In our study NPY was a key design parameter in order to relate the reduction of its levels after treatment with Moxonidine -a centrally acting antihypertensive agent and selective agonist of I1 of imidazoline receptors- with the decreasing of SNS activity and thus, with the reduction of blood pressure, body weight and BMI, and the improvement of glycaemic and lipid profile of patients.In our study, the levels of NPY in combination with the activity of SNS (secretion of catecholamines), were observed in hypertensive patients and they correlated with the body weight, by determining the levels of NPY, urine catecholamines and catecholamines’ metabolites (VMA), before and after treatment with moxonidine.Also, the antihypertensive action of Moxonidine was evaluated, especially according to the reduction of the SNS, with a corresponding effect on NPY, in order to confirm the role of NPY to the pathogenesis and a possible target for the treatment of Arterial Hypertension in obese.The study enrolled 90 patients from the outpatient clinic of the First Propedeutic Pathology Clinic of AHEPA Hospital – Internal medicine Clinic, Hypertension Center (Excellence Center), Obesity Center (Center of Obesity Management – COM) and Lipid outpatient- and patients hospitalized in the First Propedeutic Internal Medicine Clinic. The patients had mild and moderate Arterial Hypertension, according to the guidelines of JNC and ESH / ESC, videlicet first and second grade Arterial Hypertension, that required monotherapy.The patients, after 14 hours fasting, were bled for count of general blood and biochemical parameters (glucose, lipidaimic and renal parameters). Furthermore, in patients determined the levels of plasma NPY, with ELISA method (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) and the levels of urine adrenaline, noradrenaline and VMA in 24 hours measurement.The patients were subdivided according to the BMI in normal weight, overweight and obese, in respective groups by gender. They were treated for 12 weeks with moxonidine, in dose titrated up to 0,6 mg per day, to achieve the objective levels of blood pressure. At the end of this period, determined again the initial measurement of the predetermined markers.After analysis and statistical processing by descriptive (statistical indicators and graphical methods for quantitative description data) and inferential statistical analysis (control two means and analysis of variance), the results of our study are summarized as follows:A reduction was observed in SBP, DBP, heart rate, body weight and BMI, in all patients treated with Moxonidine, regardless of sex and dose. Similarly, there was a decrease of NPY, of urinary catecholamines, and of these urinary metabolite – VMA.Regarding the lipid profile, there was a statistically significant reduction in total cholesterol and in LDL, to all patients, treated with Moxonidine. When the analysis was sex specific, a statistically significant reduction in total and LDL cholesterol values, was seen before and after treatment, in women groups.For the HDL levels there was no statistically significant increase of the mean value after the treatment, but observed an increasing tendency of HDL levels ,before and after treatment, in the total patients and in both sexes.We observed a voltage reduction in triglycerides, in total patients, and in the individual groups, but the difference in their levels after treatment was statistically significant only in the group of obese.Regarding the effect of Moxonidine on glycaemic profile of patients, a clear downward trend was observed in overweight, in obese and in total patients and by gender.A decreasing trend was observed regarding the levels of uric acid, by the administration of Moxonidine, both in total and in separate groups, but this reduction was not able to reach statistical significance. Also, the renal function, as estimated using the biochemical markers of urea and creatinine, was not affected.Finally there was a significant reduction in the level of white blood cells after administration of Moxonidine, in the total patients, in the group of obese, obese men and obese women and there was an increasing tendency in overweigt, overweigt men and overweigt women. These finds also, reflects the reduction in the tone of SNS, by granting Moxonidine.When the groups were compared with each other, there was no statistically significant difference in mean reduction in SBP and DBP. In contrast, there was a difference in mean reduction of BMI and NPY, with the largest mean decrease in the group of obese and overweight compared with the group of normal weight. It was observed a reduction of the mentioned clinical and laboratory indices when the comparison was regard sex, with some individual variations, but with out clinical value.It is concluded, that the administration of Moxonidine, a centrally acting sympatholytic drug, in patients with Arterial Hypertension, obese or not, results in a significant reduction of blood pressure -SBP and DBP- and heart rate and affects favorably on metabolic, glycaemic and lipid profile of these patients. The decrease of NPY, which is the main biochemical exponent of SNS activity, causes a reduction in body weight, BMI and this makes the Moxonidine an antihypertensive agent with potential "pleiotropic" actions.Based on our stydy results, it may be revealed a new possible use of NPY, because this sensitive indicator is easy to measure and also, in daily clinical practice can be a therapeutic goal and simultaneously a prognostic factor of response of hypertensive obese patients in Moxonidine treatment.In particular, the detection of high levels of NPY before initiation of treatment, indicating the increased activity of SNS, as the main pathophysiological mechanism creation of Arterial Hypertension in the patients of the study, compared to other involved mechanisms (hyperinsulinemia, increased fluid retention, increased activity of cellular pumps, such as sodium-hydrogen, hypertrophy-hyperplasia of smooth muscle). Therefore, as a consequence, the inhibition of SNS activity, with a centrally acting drug, such as Moxonidine, which simultaneously has a neutral or favorable effect on metabolic profile of patients and can significantly reduce both blood pressure, and weight gain, that accords with the NPY reduction, obtains a particular indication.

Η παχυσαρκία είναι πολυπαραγοντική νόσος, με την εκδήλωση της οποίας, σχετίζονται τόσο γενετικοί, όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Αποτελεί σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας και θνησιμότητας, δεδομένου ότι συνδέεται με χρόνιες παθήσεις, και κυρίως με την ΑΥ, τον ΣΔ, την δυσλιπιδαιμία και την καρδιαγγειακή νόσο, αποτελώντας κατ’ επέκταση ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας γείας, που προσλαμβάνει χαρακτηριστικά σύγχρονης επιδημίας.Συνυπάρχει με ΑΥ, σε ποσοστό 60-70%, ενώ η συνύπαρξη ΑΥ και παχυσαρκίας αυξάνει τον κίνδυνο νοσηρότητας και θνητότητας, από καρδιαγγειακή νόσο. Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την ΑΥ της παχυσαρκίας είναι πολλαπλοί, ένας όμως από τους σημαντικότερους έχει αποδειχθεί ότι είναι η αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ. Ο κύριος ρυθμιστής της λήψης τροφής και της ενεργειακής ισορροπίας, είναι η λεπτίνη, η οποία αλληλεπιδρά κυρίως με το ορεξιογόνο NPY. Τα επίπεδα της λεπτίνης στους παχύσαρκους ασθενείς είναι αυξημένα, ενώ ταυτόχρονα παρατηρείται αντίσταση στις μεταβολικές δράσεις της λεπτίνης. Το ΣΝΣ φαίνεται να υπεισέρχεται στην πρόκληση ΑΥ στην παχυσαρκία, με κύριο εκφραστή της αυξημένης δραστηριότητάς του, το ΝΡΥ, το οποίο αυξάνεται παράλληλα με την αύξηση της λεπτίνης. Στη μελέτη μας το ΝΡΥ αποτέλεσε βασική παράμετρο της έρευνας, προκειμένου να συσχετισθεί η μείωση των επιπέδων του, μετά την αγωγή με Μοξονιδίνη -ένα κεντρικώς δρων αντιυπερτασικό και εκλεκτικό αγωνιστή των I1 υποδοχέων της ιμιδαζολίνης- με την μείωση της δραστηριότητας του ΣΝΣ και κατ’ επέκταση με την μείωση της ΑΠ, αλλά και ενδεχόμενη μείωση του σωματικού βάρους και του ΔΜΣ, καθώς και τη βελτίωση του γλυκαιμικού και λιπιδαιμικού προφίλ των ασθενών.Μελετήθηκαν τα επίπεδα του NPY σε συνδυασμό με την δραστηριότητα του ΣΝΣ (έκκριση κατεχολαμινών), σε υπερτασικούς ασθενείς και έγινε συσχέτισή τους με το σωματικό βάρος. Προσδιορίσθηκαν τα επίπεδα του NPY και των κατεχολαμινών ούρων και μεταβολιτών αυτών (VMA), πριν και μετά θεραπεία με Μοξονιδίνη. Εκτιμήθηκε η αντιυπερτασική δράση της Μοξονιδίνης και ειδικότερα μέσω μείωσης της δραστηριότητας του ΣΝΣ, με αντίστοιχη δράση στο NPY, με σκοπό την επιβεβαίωση του ρόλου του, τόσο στην παθογένεση, όσο και ως ενδεχόμενου στόχου στην θεραπεία της ΑΥ των παχύσαρκων.Στη μελέτη εντάχθηκαν 90 ασθενείς από τα εξωτερικά ιατρεία της Α’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ -Παθολογικό Ιατρείο, Ιατρείο Αριστείας Υπέρτασης (Excellence Center), Ιατρειο Παχυσαρκίας (Center of Obesity Management - COM) και Ιατρείο Λιπιδίων- καθώς και ασθενείς που νοσηλεύθηκαν στην Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική. Οι ασθενείς είχαν ήπια και μέτρια ΑΥ, σύμφωνα με τις οδηγίες της JNC και του ESH/ESC, δηλαδή 1ου και 2ου βαθμού, που απαιτούσε μονοθεραπεία.Πέραν των γενικών αιματολογικών και βιοχημικών εξετάσεων, έγινε έλεγχος της γλυκόζης, των λιπιδαιμικών παραμέτρων και της νεφρικής λειτουργίας, ενώ στους ασθενείς προσδιορίσθηκαν τα επίπεδα NPY πλάσματος (με τη μέθοδο ELIZA - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) καθώς και η αδρεναλίνη, η νοραδρεναλίνη και το VMA ούρων/ 24 ώρου. Οι ασθενείς διακρίθηκαν ανάλογα με τον ΔΜΣ σε φυσιολογικού βάρους, υπέρβαρους, και παχύσαρκους, σε αντίστοιχες ομάδες και ανά φύλο ισομερώς. Έλαβαν αγωγή για 12 εβδομάδες με Μοξονιδίνη, σε δόση τιτλοποιούμενη μέχρι 0,6 mg ημερησίως, ώστε να επιτευχθούν τα επίπεδα ΑΠ- στόχου. Στο τέλος αυτής της περιόδου προσδιορίσθηκαν εκ νέου οι αρχικές μετρήσεις των προκαθορισμένων δεικτών.Μετά την ανάλυση και την στατιστική επεξεργασία με περιγραφική (στατιστικοί δείκτες και γραφικές μέθοδοι για περιγραφή ποσοτικών δεδομένων) και συμπερασματική στατιστική επεξεργασία (έλεγχος δύο μέσων τιμών και ανάλυση διασποράς), τα αποτελέσματα της μελέτης μας συνοψίζονται στα εξής:Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της ΣΑΠ, της ΔΑΠ, της καρδιακής συχνότητας, του σωματικού βάρους και του ΔΜΣ, σε όλες τις ομάδες των ασθενών που έλαβαν Μοξονιδίνη, ανεξάρτητα από το φύλο και τη δόση χορήγησης. Παρομοίως, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του ΝΡΥ, των κατεχολαμινών ούρων, καθώς και του μεταβολίτη αυτών - VMA - στα ούρα. Αναφορικά με το λιπιδαιμικό προφίλ, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της ολικής και LDL χοληστερόλης, στο σύνολο των ασθενών που έλαβαν Μοξονιδίνη, ενώ όταν η ανάλυση έγινε επιμέρους για τα δύο φύλα, μόνο στις γυναίκες διατηρήθηκε η ύπαρξη σημαντικότητας για την μείωση των μέσων τιμών ολικής και LDL χοληστερόλης, πριν και μετά τη χορήγηση.Στην HDL δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της μέσης τιμής, μετά τη θεραπεία, αλλά μία αυξητική τάση της HDL, πριν και μετά την αγωγή, τόσο στο σύνολο, όσο και στα δύο φύλα.Παρατηρήθηκε τάση μείωσης στα τριγλυκερίδια, τόσο στο σύνολο, όσο και στις επιμέρους ομάδες, ωστόσο η διαφορά των επιπέδων τους μετά την αγωγή, κατέστη στατιστικά σημαντική μόνο στο σύνολο των παχύσαρκων.Αναφορικά με την επίδραση της Μοξονιδίνης στο γλυκαιμικό προφίλ των ασθενών, παρατηρήθηκε σαφής τάση μείωσης, στους υπέρβαρους και στους παχύσαρκους, αλλά και στο σύνολο, όσο και ανά φύλο.Τάση μείωσης παρατηρήθηκε και αναφορικά με τα επίπεδα του ουρικού οξέος με τη χορήγηση Μοξονιδίνης, τόσο στο σύνολο, όσο και στις επιμέρους ομάδες, χωρίς ωστόσο η μείωση αυτή να φθάσει σε επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας. Επίσης, δεν επηρεάσθηκε η νεφρική λειτουργία, όπως εκτιμήθηκε με τους βιοχημικούς δείκτες ουρίας και κρεατινίνης.Τέλος παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, μετά τη χορήγηση Μοξονιδίνης, στο σύνολο, στην ομάδα των παχύσαρκων, στην ομάδα των παχύσαρκων ανδρών και των παχύσαρκων γυναικών, ενώ τάση μείωσης στους υπέρβαρους, τόσο στο σύνολο, όσο και ανά φύλο. Το παραπάνω εύρημα αντικατοπτρίζει επίσης την μείωση του τόνου του ΣΝΣ, με τη χορήγηση Μοξονιδίνης.Κατά τη σύγκριση των ομάδων μεταξύ τους, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μέση μείωση της ΣΑΠ και ΔΑΠ. Αντίθετα, παρατηρήθηκε διαφορά στη μέση μείωση του ΔΜΣ και του ΝΡΥ, με τη μεγαλύτερη μέση μείωση να παρατηρείται στην ομάδα των παχύσαρκων και υπέρβαρων σε σχέση με αυτή των νορμοβαρών. Παρατηρήθηκε μείωση των προαναφερθέντων κλινικών και εργαστηριακών δεικτών και όταν η σύγκριση αφορούσε το κάθε φύλο ξεχωριστά, με κάποιες επιμέρους διαφοροποιήσεις, χωρίς κλινική σημασία.Συμπεραίνεται, ότι η χορήγηση Μοξονιδίνης, σε ασθενείς με ΑΥ, παχύσαρκους και μη, ως κεντρικώς δρων συμπαθολυτικό, επιφέρει σημαντική μείωση της ΑΠ –ΣΑΠ και ΔΑΠ-, αλλά και της καρδιακής συχνότητας, ενώ επιδρά ευμενώς και στο μεταβολικό, το γλυκαιμικό και το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών αυτών. Μέσω δε της μείωσης του ΝΡΥ, που αποτελεί και κύριο βιοχημικό εκφραστή της δραστηριότητας του ΣΝΣ, προκαλεί και μείωση του σωματικού βάρους και του ΔΜΣ επιβεβαιώνοντας με τον τρόπο αυτό την υπόθεση ότι αποτελεί ένα αντιυπερτασικό με δυνητικές «πλειότροπες» δράσεις.Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης μας, δίνεται μία νέα προοπτική χρήσης του ΝΡΥ, διότι ο ευαίσθητος αυτός δείκτης, είναι σχετικά εύκολα μετρήσιμος, δυνατόν δε στην καθημέρα κλινική πράξη να αποτελεί θεραπευτικό στόχο και ταυτόχρονα προγνωστικό δείκτη ανταπόκρισης των παχύσαρκων υπερτασικών ασθενών στην αγωγή με Μοξονιδίνη.Συγκεκριμένα, η ανεύρεση υψηλών επιπέδων του ΝΡΥ πριν την έναρξη της αγωγής, υποδηλώνει την αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ, ως τον κύριο παθοφυσιολογικό μηχανισμό πρόκλησης ΑΥ στην πληθυσμιακή αυτή ομάδα, σε σχέση με άλλους μηχανισμούς που υπεισέρχονται (υπερινσουλιναιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξημένη κατακράτηση υγρών, αυξημένη δραστηριότητα κυτταρικών αντλιών, όπως νατρίου- υδρογόνου, υπερτροφία- υπερπλασία αγγειακών λείων μυϊκών ινών). Έτσι και κατά συνέπεια, η αναστολή της δραστηριότητας του ΣΝΣ μ΄ ένα κεντρικώς δρων φάρμακο, όπως η Μοξονιδίνη, που ταυτόχρονα έχει ουδέτερη ή ευμενή επίδραση στο μεταβολικό προφίλ των ασθενών, αποκτά ιδιαίτερη ένδειξη, με δυνατότητα σημαντικής μείωσης, τόσο της ΑΠ, όσο και του σωματικού βάρους, ανάλογης και με προκαλούμενη μείωση του ΝΡΥ.