Συσχέτιση του πολυμορφισμού A1166C του υποδοχέα τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ με δείκτες φλεγμονής σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση

Abstract

Arterial hypertension is a major cardiovascular risk factor and an important health issue in modern society. It is a multifactorial disease and the causes can be classified into genetic and environmental, with potential interaction between them. Number of studies have examined the genetic causes of arterial hypertension mainly regarding the polymorphisms of the rennin angiotensin aldosterone and the sympathetic nervous system. The deleterious actions of angiotensin II (AII) are mediated by its type 1 receptor, as it has been proven through large number of studies. The polymorphism A1166C of the type 1 receptor has been in the center of investigations concerning number of affections in different kinds of populations. In the contrary, in Greek populations, it has been studied only in six studies which concerned patients with coronary disease, nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, women with proeclampsia and finally the incidence of metabolic syndrome in patients with arterial hypertension. AII through the type 1 receptors promotes oxidative stress and inflammation, whose role in the pathophysiology of arterial hypertension has been proven in a large number of studies. The incidence of the A1166C polymorphism of the type 1 receptor of AII has been studied in Greek never treated hypertensives (n=100) and normotensives (control group, n=60). In the same individuals were measured also the levels of two inflammatory markers, hsCRP and SAA, and the prooxidant-antioxidant balance (PAB), a marker of oxidative stress. These results (polymorphism, hsCRP, SAA and PAB) were correlated between them and with the values of blood pressure (systolic and diastolic) in both groups. The statistical analysis of the results was performed using t-test, correlation analysis, regression analysis, robust covariance and minimum covariance determinant. No statistical difference was found between the incidence of the C allele in hypertensive patients compared to the control group (32% vs 37% p>0,30). Concerning the influence of the C allele to levels of blood pressure, no correlation was found in the totality of the population sample (hypertensives and normotensives) as well as in the hypertensive group, while in the normotensive group a statistically significant correlation was found between the C allele and Systolic Βlood Pressure (SBP). The levels of hsCRP and SAA were found significantly higher in the hypertensive group in comparison with the control group, while no difference was found between the levels of PAB of the two groups. Furthermore, in the whole of the population sample (hypertensives and normotensives) and in the hypertensive and normotensive groups separately, the inflammatory markers, hsCRP and SA, and the oxidative stress marker PAB, are positively correlated between them. Concerning the correlation of the inflammatory markers with blood pressure, hsCRP and SAA have a strong positive correlation with SBP and diastolic blood pressure (DBP) in the totality of the population sample, while in hypertensives only hsCRP has a positive correlation with SBP and DBP and in the normotensive group no correlation was found. Concerning the PAB, a negative correlation was found with SBP only in the normotensive group. Finally, in the totality of the population sample and in the control group, no correlation was found between the C allele and hsCRP, SAA and PAB, while in the hypertensive group, there was still no correlation with hsCRP and SAA but a trend for negative correlation was found between the C allele and PAB. The present study is the first in Greek population comparing the incidence of the A1166C polymorphism in hypertensives and normotensives. Furthermore, it compares the levels of hsCRP, SAA and PAB between the two groups and it correlates them with the blood pressure and the polymorphism. A positive or negative correlation of the A or C allele with arterial hypertension could lead to a more suitable treatment (more aggressive or not), to a better choice of antihypertensive medications and more appropriate monitoring of the patients.

Η ΑΥ αποτελεί κυρίαρχο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα και μείζον πρόβλημα υγείας στις σύγχρονες κοινωνίες. Είναι πολυπαραγοντική νόσος και εξαρτάται από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες που αλληλεπιδρούν μεταξύ τους. Η γονιδιακή συμμετοχή στην ΑΥ έχει εξετασθεί σε πολλές μελέτες, κυρίως αναφορικά με τους πολυμορφισμούς που αφορούν το ΣΡΑΑ και το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Ο υποδοχέας ΑΤ1 της ΑΙΙ είναι, όπως έχει αποδειχθεί από πολυάριθμες έρευνες, αυτός μέσω του οποίου διενεργούνται οι επιβλαβείς δράσεις της ΑΙΙ. Ο πολυμορφισμός Α1166C έχει μελετηθεί σε διάφορες φυλές σε σχέση με μεγάλο αριθμό παθήσεων, ενώ στον Ελληνικό χώρο υπάρχουν μόνο 6 μελέτες που αναφέρονται σ’ αυτόν, σε ασθενείς με ΣΝ, μη αρτηριδιακή πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια, προεκλαμψία και τέλος την επίπτωση του ΜΣ σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Η ΑΙΙ μέσω των ΑΤ1 υποδοχέων αυτής προάγει τη παραγωγή οξειδωτικού στρες και τη φλεγμονή. Η συστηματική φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, έχει αποδειχθεί ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ΑΥ. Στην παρούσα μελέτη μετρήθηκε και συγκρίθηκε ο επιπολασμός του A1166C πολυμορφισμού του υποδοχέα τύπου 1 της ΑΙΙ σε Έλληνες υπερτασικούς (n=100) και νορμοτασικούς (n=60), ενώ ταυτόχρονα προσδιορίστηκαν τα επίπεδα δύο δεικτών φλεγμονής, hsCRP και SAA, και ενός δείκτη οξειδωτικού στρες, της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ) και συσχετίστηκαν με την αρτηριακή πίεση και τον πολυμορφισμό και στις δύο ομάδες. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με στατιστικό έλεγχο μέσων τιμών (t-test), συσχέτιση, παλινδρόμηση, ανθεκτική συνδιακύμανση και ανθεκτική πολυπαραγοντική ανάλυση (Robust). Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον επιπολασμό του αλληλόμορφου C στους ασθενείς έναντι των μαρτύρων (32% έναντι 37% p>0,30). Σε ότι αφορά την επίδραση του αλληλόμορφου C στα επίπεδα της ΑΠ (ΣΑΠ & ΔΑΠ), στο σύνολο των ασθενών και στους υπερτασικούς δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση, ενώ στους νορμοτασικούς παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση του αλληλόμορφου C με την ΣΑΠ. Οι μέσες τιμές των δεικτών φλεγμονής hsCRP και SAA βρέθηκαν υψηλότερες στους υπερτασικούς ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες (στατιστικά σημαντική διαφορά), ενώ δεν διαπιστώθηκε διαφορά στις μέσες τιμές του δείκτη ΡΑΒ που εκφράζει το οξειδωτικό στρες. Επιπρόσθετα, στο σύνολο του δείγματος καθώς και ξεχωριστά στους υπερτασικούς ασθενείς και στους νορμοτασικούς μάρτυρες, οι δείκτες φλεγμονής (hsCRP, SAA) και οξειδωτικού στρες (PAB) έχουν ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ τους. Ταυτόχρονα, οι δείκτες φλεγμονής hsCRP και SAA εμφανίζουν ισχυρή θετική συσχέτιση με τις ΣΑΠ και ΔΑΠ, ενώ το οξειδωτικό στρες δεν εμφανίζει συσχέτιση με την ΑΠ στο σύνολο του δείγματος, θετική συσχέτιση της hsCRP με τις τιμές ΣΑΠ και ΔΑΠ στους υπερτασικούς. Στους νορμοτασικούς μάρτυρες βρέθηκε ουδέτερη συσχέτιση των δεικτών φλεγμονής (hsCRP και SAA) με τις τιμές ΣΑΠ και ΔΑΠ, ενώ παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση του δείκτη PAB του οξειδωτικού στρες με την ΣΑΠ, (μη σημαντική φλεγμονή με ΑΠ εντός των φυσιολογικών ορίων). Τέλος, στο σύνολο του πληθυσμού και στους νορμοτασικούς μάρτυρες το αλληλόμορφο C δεν εμφανίζει συσχέτιση με τους δείκτες φλεγμονής και με το δείκτη οξειδωτικού στρες ΡΑΒ, ενώ στους υπερτασικούς δεν παρατηρήθηκε επίσης καμία συσχέτιση με τη hsCRP και το SAA, αλλά διαπιστώθηκε μία τάση για αρνητική συσχέτιση του αλληλόμορφου C μόνο με το οξειδωτικό στρες (ΡΑΒ). Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη στον Ελληνικό χώρο που συγκρίνει τον επιπολασμό του A1166C σε υπερτασικούς ασθενείς και νορμοτασικούς μάρτυρες. Επιπλέον, συγκρίνει τα επίπεδα της hsCRP, του SAA και του ΡΑΒ μεταξύ των δύο ομάδων, καθώς και σε συσχέτιση με το ύψος της ΑΠ και με τα αλληλόμορφα του πολυμορφισμού. Μια θετική ή αρνητική συσχέτιση του Α ή του C αλληλόμορφου με την ΑΥ θα μπορούσε να οδηγήσει σε καταλληλότερη (επιθετικότερη ή μη) αγωγή, σε καλύτερη επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων και σωστότερη παρακολούθηση του ασθενούς.