Θεραπευτικές παρεμβάσεις στη μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα και εκτίμηση της αποτελεσματικότητάς τους με βάση δείκτες εξέλιξης της νόσου

Abstract

Idiopathic membranous nephropathy (IMN), the most common cause of nephrotic syndrome in adults, is usually treated with a combination of corticosteroids with cytotoxic drugs or cyclosporin A (CsA). The aim of this study was the estimation of the effectiveness of long-term use of CsA in the remission and relapse rate of nephrotic syndrome along with histological changes in repeat renal biopsies after treatment with this potentially nephrotoxic drug, and the evaluation of Mycophenolate Mofetil (MMF) as a treatment regimen for IMN. In addition, urinary and plasma TGF-β1 levels were evaluated as markers of progression of kidney disease.Thirty-two nephrotic patients with well-preserved renal function treated by prednisolone and CsA were studied. Complete remission of nephrotic syndrome was observed in 18 (56%) and partial remission in 10 patients (31%) after 12 months of treatment (total 87%). Relapses were observed in 39% and 60% of patients with complete and partial remission, respectively, and multiple relapses in 25% of patients, who showed gradual unresponsiveness to CsA and decline of renal function. A repeat biopsy was performed in 18 patients with remission of nephrotic syndrome, after 24 months of treatment, to estimate the activity of the disease and features of CsA toxicity. Progression of the stage of the disease, more severe glomerulosclerosis and tubulointerstitial injury were recognized in 60% of patients in repeat renal biopsies. Features of CsA nephrotoxicity were not observed. The severity of histological changes was related to the time elapsed from the first biopsy (r = 0.452, P < 0.05).MMF was proved effective in a small number of nephrotic patients with IMN and well-preserved renal function. MMF in combination with small dose of prednisolone was given in 6 patients with either persistent nephrotic syndrome to CsA or as initial therapy because of contraindication to CsA administration. Remission of nephrotic syndrome was observed in 4 out of 6 MMF treated patients.Urinary and plasma TGF-β1 levels were examined as markers of progression of the disease. TGF-β1 levels in the urine of patients with proteinuria were significantly higher compared with those of healthy individuals and patients with other types of nephropathy without proteinuria. Furthermore, urinary TGF-β1 of nephrotic patients with membranous nephropathy significantly reduced after treatment with CsA and corticosteroids. Plasma TGF-β1 levels showed no difference between patients and healthy subjects as well as between patients with and without remission of proteinuria after treatment.

Η Ιδιοπαθής Μεμβρανώδης Σπειραματονεφρίτιδα (ΙΜΣ) ή νεφροπάθεια, η πιο συχνή αιτία νεφρωσικού συνδρόμου στους ενήλικες, συνήθως αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση κορτικοειδών και κυτταροτοξικών φαρμάκων ή κυκλοσπορίνης (cyclosporine-A, CsA). Σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας χορήγησης CsA στην πρόκληση ύφεσης του νεφρωσικού συνδρόμου και των ιστολογικών αλλοιώσεων σε επαναληπτικές βιοψίες νεφρού μετά τη χορήγηση του δυνητικά νεφροτοξικού αυτού φαρμάκου. Επιπλέον, εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα του Mycophenolate Mofetil (MMF) ως σχήματος θεραπείας της ΙΜΣ σε μικρό αριθμό ασθενών και η προγνωστική αξία των επιπέδων του αυξητικού παράγοντα TGF-β1 στα ούρα και στο πλάσμα ως δεικτών εξέλιξης της νόσου.Μελετήθηκαν 32 ασθενείς με ΙΜΣ οι οποίοι εμφάνιζαν νεφρωσικό σύνδρομο και είχαν ικανοποιητική νεφρική λειτουργία κατά τη διάγνωση της νόσου και στους οποίους χορηγήθηκε συνδυασμός πρεδνιζολόνης και CsA. Παρατηρήθηκε πλήρης ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου σε 18 (56%) και μερική ύφεση σε 10 ασθενείς (31%) μετά από 12 μήνες θεραπείας (συνολικά στο 87% των ασθενών). Επεισόδια υποτροπών παρατηρήθηκαν στο 39% και 60% των ασθενών με πλήρη ή μερική ύφεση αντίστοιχα, και πολλαπλές υποτροπές στο 25% των ασθενών, οι οποίοι παρουσίασαν βαθμιαία μείωση της απαντητικότητας στη CsA και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Επαναληπτική βιοψία νεφρού έγινε σε 18 ασθενείς με ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου μετά από 24 μήνες θεραπείας για να εκτιμηθεί η δραστηριότητα της νόσου και οι πιθανές ιστολογικές αλλοιώσεις σε πλαίσια τοξικότητας από κυκλοσπορίνη. Στις επαναληπτικές βιοψίες παρατηρήθηκαν: εξέλιξη του σταδίου της νόσου, επιδείνωση της σπειραματοσκλήρυνσης και της διαμεσοσωληναριακής βλάβης στο 60% των ασθενών. Δεν παρατηρήθηκαν χαρακτηριστικές αλλοιώσεις νεφροτοξικότητας από την κυκλοσπορίνη. Η βαρύτητα των ιστολογικών αλλαγών συσχετίστηκε με το χρονικό διάστημα που είχε παρέλθει από την πρώτη βιοψία νεφρού (r = 0.452, p < 0.05) και θεωρήθηκε ως φυσική εξέλιξη της νόσου.Ικανοποιητικά αποτελέσματα διαπιστώθηκαν από τη χορήγηση Mycophenolate Mofetil σε 6 ασθενείς με ΙΜΣ, στους οποίους το MMF χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με μικρή δόση πρεδνιζολόνης, είτε λόγω ανθεκτικότητας του νεφρωσικού συνδρόμου στην CsA, είτε ως αρχική θεραπεία σε περιπτώσεις αντένδειξης στην χορήγηση CsA. Ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου παρατηρήθηκε σε 4 από τους 6 ασθενείς.Τα επίπεδα του TGF-β1 στα ούρα ασθενών με ΙΜΣ και λευκωματουρία ήταν σημαντικά υψηλότερα συγκριτικά με αυτά υγιών εθελοντών και ασθενών με άλλες σπειραματοπάθειες που δεν παρουσίαζαν λευκωματουρία και μειώθηκαν σημαντικά μετά από χορήγηση κορτικοειδών και κυκλοσπορίνης. Η συγκέντρωση του TGF-β1 στο πλάσμα δε διέφερε σημαντικά μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με ΙΜΣ και νεφρωσικό σύνδρομο, καθώς και μεταξύ ασθενών με ή χωρίς ύφεση της λευκωματουρίας μετά από τη θεραπευτική αγωγή.