Συγκριτική κυτταρογενετική μελέτη ευρέως χρησιμοποιούμενων αντιψυχωτικών σκευασμάτων σε λεμφοκύτταρα ανθρώπου

Abstract

The treatment of perceptual disorders, psychoses and especially schizophrenia is a challenge for the medical science. The selection of a suitable pharmaceutical medication with an optimal efficiency and minimal adverse effects requires an in depth awareness of the antipsychotic drugs side effects. Even if for most of the antipsychotic agents their way of function, metabolic route, pharmacokinetics and pharmacodynamics and the most frequent side effects have been clarified, the effects of most of these medications on the genetic field is still under investigation. Inspiration for the current study was the bibliographic finding of the lower incidence of various cancer types in psychotic patients. One of the most popular hypotheses supporting this finding is a potential cytotoxicity of the antipsychotic medications, which may reflect to an anticancer effect of these drugs against malignant cells. With the current dissertation, we implemented a cytogenetic effects investigation of some of the most commonly prescribed antipsychotic agents in cultures of lymphocytes taken from the peripheral blood of healthy donors (In vitro study). In specific, we studied the effects of eight different antipsychotic substances including two first generation antipsychotics (neuroleptics) and six second-generation antipsychotics (atypical). The neuroleptic agents under investigation are levomepromazine and perphenazine and the atypical antipsychotic medications are amisulpride, sulpiride, aripiprazole, ziprazidone, quetiapine and paliperidone. In our study, we used in vitro cultures of lymphocytes, extracted from the peripheral blood of healthy donors, cultivated under the presence of different concentrations of each one of the substances under investigation. The comparative results disclosed that all substances, when present in concentrations within the therapeutic range, induced a dose-dependent increase of SCEs in lymphocytes, which was statistically significant for all substances on the higher therapeutic doses. The noted increase of SCE frequencies demonstrates the genotoxicity of these substances on in vitro experimental conditions. All antipsychotic substances of this study caused a dose-dependent variation, increase or decrease, of the mean values of PRI and MI of the lymphocytes, which was statistically significant on the higher therapeutic doses. All medications under investigation appeared cytotoxic especially on the higher therapeutic oral doses, when only some of these medications appeared cytostatic (levomepromazine, perphenazine, amisulpride and sulpiride). The increase of the mean values of SCEs and the concomitant decrease of the mean values of PRI, caused by levomepromazine, perphenazine, amisulpride and sulpiride, exhibited a strong negative linear correlation, which can stand as an indication of strong anticancer properties of these medications. Our findings not only confirm the high sensitivity of the chromatid exchanges estimation method, but they can also stand as an initial reference for any further consideration regarding the application of cytogenetic tests on all medications. Our study could possibly contribute to a re-evaluation of the pharmaceutical approaches employed in schizophrenia suggesting safer drug choices with less adverse effects. Furthermore, our study findings could stand as a starting reference point for further investigation of drug mechanisms and actions, which may be proved valuable for the review and enrichment of the current or the innovation of new anticancer agents and treatments.

Η αντιμετώπιση των αντιληπτικών διαταραχών, των ψυχώσεων και ειδικότερα της σχιζοφρένειας αποτελεί πρόκληση για την ιατρική επιστήμη. Η επιλογή της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής με την βέλτιστη αποτελεσματικότητα και τις λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες προϋποθέτει επισταμένη γνώση των παρενεργειών των αντιψυχωσικών φαρμάκων. Αν και για τα περισσότερα από τα αντιψυχωσικά έχει διευκρινιστεί ο μηχανισμός δράσης, η μεταβολική οδός, η φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική τους και οι πιο συχνές παρενέργειες τους, η επίδρασή των περισσοτέρων από αυτά τα φάρμακα στο γενετικό υλικό παραμένει ακόμα υπό διερεύνηση.Έμπνευση για την παρούσα μελέτη αποτέλεσε η βιβλιογραφική διαπίστωση της χαμηλότερης επίπτωσης διαφόρων τύπων καρκίνου σε ψυχωσικούς ασθενείς. Μία από τις πιο δημοφιλείς υποθέσεις αιτιολόγησης αυτής της διαπίστωσης είναι η πιθανή κυτταροτοξική δράση των αντιψυχωσικών ουσιών, με συνέπεια οι ουσίες να παρουσιάζουν αντικαρκινική δράση έναντι κακοήθων κυττάρων. Με την παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε η διερεύνηση της κυτταρογενετικής δράσης μερικών από τις πιο συχνά συνταγογραφούμενες αντιψυχωσικές ουσίες σε καλλιέργειες λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος υγιών αιμοδοτών (in vitro μελέτη). Ειδικότερα, μελετήθηκε η επίδραση οκτώ διαφορετικών ουσιών, μεταξύ των οποίων δύο αντιψυχωσικών πρώτης γενιάς (νευροληπτικών) και έξι αντιψυχωσικών δεύτερης γενιάς (άτυπων). Οι νευροληπτικές ουσίες που μελετήθηκαν είναι η λεβομεπρομαζίνη και η περφεναζίνη, οι οποίες ανήκουν στην ομάδα των φαινοθειαζινών. Τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα της μελέτης είναι η αμισουλπρίδη και η σουλπιρίδη, που ανήκουν στην ομάδα των βενζαμίδων, και η αριπιπραζόλη, η ζιπραζιδόνη, η κουετιαπίνη και η παλιπεριδόνη. Το πειραματικό υλικό της παρούσας μελέτης αποτέλεσαν καλλιέργειες λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος υγιών αιμοδοτών, οι οποίες αναπτύχθηκαν παρουσία διαφορετικών συγκεντρώσεων καθεμίας από τις υπό μελέτη ουσίες. Τα συγκριτικά αποτελέσματα κατέδειξαν πως το σύνολο των ουσιών σε συγκεντρώσεις εντός του θεραπευτικού εύρους τους προκάλεσαν δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συχνότητας των χρωματιδιακών ανταλλαγών (sister chromatid exchanges, SCEs) των λεμφοκυττάρων, στατιστικά σημαντική για όλες τις ουσίες σε δόσεις ισοδύναμες με τις ανώτερες θεραπευτικές. Ο προσδιορισμός των SCEs θεωρείται ένας από τους πιο αξιόπιστους και ευαίσθητους δείκτες κυτταροτοξικότητας. Συνεπώς η παρατηρηθείσα αύξηση των SCEs υποδεικνύει την γονοτοξική δραστικότητα των ουσιών αυτών σε in vitro πειραματικό μοντέλο. Όλες οι αντιψυχωσικές ουσίες της μελέτης βρέθηκε ότι επηρεάζουν τον κύκλο ζωής των λεμφοκυττάρων, προκαλώντας δοσοεξαρτώμενη μεταβολή, αύξηση ή μείωση, των μέσων τιμών του δείκτη ρυθμού πολλαπλασιασμού (Proliferation Rate Index, PRI) και του μιτωτικού δείκτη (Mitotic Index, ΜΙ) των λεμφοκυττάρων, στατιστικά σημαντική στις ανώτερες ισοδύναμες δόσεις της μελέτης για κάθε φάρμακο. Τόσο ο PRI, όσο και ο ΜΙ θεωρούνται αξιόπιστοι δείκτες κυτταροστατικότητας.Όλα τα μελετώμενα φάρμακα παρουσίασαν κυτταροτοξικότητα κυρίως στις υψηλότερες από του στόματος χορηγούμενες δόσεις, ενώ η κυτταροστατικότητα περιορίζεται σε μερικά από αυτά (λεβομεπρομαζίνη, περφεναζίνη, αμισουλπρίδη και σουλπιρίδη). Η αύξηση των μέσων τιμών των SCEs και η μείωση των μέσων τιμών του PRI που προκάλεσαν η λεβομεπρομαζίνη, περφεναζίνη, αμισουλπρίδη και σουλπιρίδη παρουσίασαν ισχυρή αρνητική γραμμική συσχέτιση, η οποία αποτελεί ισχυρή ένδειξη αντικαρκινικής δράσης των ουσιών αυτών. Τα ευρήματα αυτά αφ’ ενός επιβεβαιώνουν τη μεγάλη ευαισθησία της μεθόδου προσδιορισμού των χρωματιδιακών ανταλλαγών και αφ’ ετέρου θα πρέπει να αποτελέσουν αφετηρία προβληματισμού για εφαρμογή κυτταρογενετικού ελέγχου σε όλα τα φάρμακα. Η παρούσα μελέτη θα μπορούσε πιθανότατα να συνδράμει στην επαναθεώρηση των φαρμακευτικών προσεγγίσεων της σχιζοφρένειας, υποδεικνύοντας ασφαλέστερες επιλογές ουσιών με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπρόσθετα, τα ευρήματα της μελέτης θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένα αρχικό πεδίο αναφοράς για την περαιτέρω διερεύνηση μηχανισμών και δράσεων, οι οποίοι ενδέχεται να αποδειχθούν πολύτιμοι για την επαναθεώρηση και τον εμπλουτισμό των τρεχουσών ή και την ανακάλυψη νέων αντικαρκινικών προσεγγίσεων και θεραπειών.