Διερεύνηση του μηχανισμού δράσης της ηπατικής διεγερτικής ουσίας ( HSS) στην κίρρωση

Abstract

Liver fibrosis is a wound healing process activated in cases of chronic liverdamage, as in the case of alcohol abuse or chronic viral hepatitis. The maincharacteristics of this process is the death of hepatocytes, the attempts for tissueregeneration, inflammation, oxidative stress and the persistent activation of cells, suchas HSC, which have fibre proliferating abilities. The latter produce collagen as well asother extracellular matrix ingredients causing fibrosis.Cirrhosis is the result of the liver fibrotic process which is characterized bydeposition of fibrous scar in all tissue, development of nodules of regeneratinghepatocytes, disruption of the entire liver architecture and a decline in the liver’sfunction. Owing to the fact that this condition leads to high death rates, researchfocuses on discerning the mechanisms causing fibrosis. The use of animal models hasproved to be of extreme help. Chronic administration of TAA to rats is one of themost common models used in order to reproduce the characteristics of viral cirrhosisin humans.Recent findings show the possibility of regression not only of fibrosis but alsoof cirrhosis in animal models. Human cirrhosis is the result of a chronic fibroticprocess. Its characteristic is the increased linkage of the extracellular matrix so it isdifficult to be reversed. A more realistic approach towards the treatment of cirrhosis isthe administration of antifibrotic therapy before cirrhosis sets in.HSS is a liver specific growth factor. It is secreted during acute liver injuryand in connection with other growth factors it helps towards the creation of newtissue, through liver regeneration.In this thesis, HSS activity has been calculated in rats’ liver during cirrhosisinduction. HSS was continuously produced during this process peaking in animalswith severe fibrosis. In cases of cirrhosis, though, HSS was significantly reduced. Asimilar pattern was noticed for hepatic proliferative activity. In the second part of thisstudy, the growth factor was administered to rats, in the final stage of cirrhosisinduction, externally, along with TAA. HSS served as a shield to the tissue reducingthe extent of fibrosis and preventing cirrhosis. This was made through increasing theregenerative capacity of the liver.The findings show, that HSS plays an active role in the liver’s regenerativeprocess during cirrhosis induction. It is also obvious that the stimulation of liver136regeneration through the administration of growth factors, such as HSS, could serveas an alternative therapy towards the prevention of cirrhosis. In this regard, liverspecificity of HSS assigns a considerable advantage to HSS compared to otherfactors

Η ίνωση του ηπατικού παρεγχύματος αποτελεί μια διαδικασία επούλωσης πουενεργοποιείται σε καταστάσεις χρόνιας ηπατικής βλάβης, όπως στην περίπτωση τηςαυξημένης κατανάλωσης αλκοόλης και της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας. Κύριαγεγονότα αυτής της διαδικασίας αποτελούν ο κυτταρικός θάνατος τωνηπατοκυττάρων, η συνεχής προσπάθεια του ιστού να αναγεννηθεί, η φλεγμονώδηςαντίδραση, η ύπαρξη οξειδωτικού στρες και η ενεργοποίηση κυττάρων μεινωγενετικές ικανότητες, όπως τα HSC. Τα τελευταία παράγουν κολλαγόνο και άλλασυστατικά της εξωκυττάριας ουσίας προκαλώντας την ίνωση.Η κίρρωση αποτελεί αποτέλεσμα της ινωτικής διαδικασίας, χαρακτηριζόμενηαπό διάχυτη ανάπτυξη ινώδους συνδετικού ιστού, ανάπτυξη ηπατοκυτταρικώναναγενητικών οζιδίων, καταστροφή της αρχιτεκτονικής του οργάνου και έκπτωση τηςηπατικής λειτουργίας. Καθώς η ασθένεια συνοδεύεται από υψηλή θνητότητα, τοερευνητικό ενδιαφέρον έχει κατευθυνθεί στην διευκρίνιση των μηχανισμών πουδιέπουν την ινωτική διαδικασία. Σε αυτό το στόχο, πολύτιμα έχουν αποδειχθεί ταπειραματικά μοντέλα πειραματοζώων. Η χρόνια χορήγηση ΤΑΑ σε επίμυς αποτελείένα από τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα μοντέλα που αναπαραγάγει σε σημαντικόβαθμό τα χαρακτηριστικά της κίρρωσης από ιογενή ηπατίτιδα στον άνθρωπο.Νεώτερα δεδομένα στηρίζουν τη δυνατότητα αναστροφής της ίνωσης ακόμακαι της κίρρωσης σε πειραματόζωα. Η ανθρώπινη κίρρωση είναι αποτέλεσμα χρόνιαςινωτικής διαδικασίας και χαρακτηρίζεται από αυξημένη διασύνδεση μεταξύ τηςδημιουργούμενης εξωκυττάριας ουσίας και ως εκ τούτου είναι δύσκολο νααναστραφεί. Ρεαλιστική προσέγγιση στην έρευνα για την αντιμετώπιση της κίρρωσηςαποτελεί η εφαρμογή αντιινωτικής θεραπείας πριν η κίρρωση εγκαθιδρυθεί.Ο HSS αποτελεί αυξητικό παράγοντα ειδικό για το ήπαρ. Παράγεται κατά τονοξύ τραυματισμό του ήπατος συνεισφέροντας μαζί με άλλους αυξητικούς παράγοντεςστην επιδιόρθωση του ιστού, μέσω της προώθησης της ηπατικής αναγέννησης.Στην παρούσα εργασία υπολογίσαμε τη δραστικότητα του HSS στο ήπαρεπιμύων κατά την πρόκληση κίρρωσης σε επίμυς με ΤΑΑ. Ο ΗSS παράγεται σε αυτήτη διαδικασία, εμφανίζοντας μέγιστα επίπεδα σε επίμυς με σοβαρή ίνωση. Στοκιρρωτικό ήπαρ όμως η δραστικότητα του HSS εμφανίζει σημαντική μείωση.Παρόμοια μεταβολή παρουσιάζει και η αναγεννητική ικανότητα του ήπατος. Στοδεύτερο μέρος της εργασίας ο παράγοντας χορηγήθηκε εξωγενώς σε επίμυς στο134τελικό στάδιο της πρόκλησης κίρρωσης, παράλληλα με τη χορήγηση ΤΑΑ. Ο HSSάσκησε προστατευτική δράση στον ιστό, μειώνοντας το βαθμό της ίνωσης καιπρολαμβάνοντας την κίρρωση. Αυτό επιτεύχθηκε μέσω της αύξησης τηςαναγεννητικής ικανότητας του ήπατος.Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν την ενεργό συμμετοχή του HSS στηνδιαδικασία επιδιόρθωσης του ήπατος κατά την πρόκληση κίρρωσης. Επίσηςυποδεικνύουν ότι η διέγερση της ηπατικής αναγέννησης μέσω της χορήγησηςαυξητικών παραγόντων όπως ο HSS μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική θεραπευτικήμέθοδο στην πρόληψη της κίρρωσης. Σε αυτή την προσέγγιση, ο HSS πλεονεκτείέναντι άλλων παραγόντων λόγω της ειδικότητάς του για το ήπαρ.