Μελέτη των καρδιαγγειακών και αιμοπεταλιακών επιδράσεων τελικών καταβολικών προϊόντων των κατεχολαμινών με έμφαση στο βανιλοαμυγδαλικό οξύ (VMA), in vivo

Abstract

Vanillylmandelic acid (VMA) is the main epinephrine and norepinephrine end metabolite. Recent studies in our laboratory have pointed out its ability to blunt and invert platelet aggregation in human platelets activated by several agonists. At the same time, many other end-metabolites of biologically active molecules are known to interact in various biological systems.In this PhD thesis, the effects of VMA on several cardiovascular parameters in rat models and its possible mechanism of action were studied. Homovanillic acid (HVA), a dopamine end metabolite, was also studied to a lesser extend.In vivo experiments showed that VMA and HVA reduce the heart rate and the mean arterial pressure in rats, an effectwhich was mildly dose-dependent. Further more, when VMA was injected in rats that were subjected to acute myocardial infarction, results indicated a reduced incidence and severity of fatal ventricular tachyarrhythmias (ventricular tachycardia-ventricular fibrillation) and mortality, during the reperfusion period.With respect to its mechanism of action, no binding affinity of VMA to a or b adrenergic receptors was noted, while its bradycardic effect was blunted in vagotomized animals. Ex vivo and in vivo experiments suggested that VMA did not interact to extra- or intracellular Ca++ uptake in human platelets and showed no liver or renal toxicity during 180 minutes of observation.In conclusion, VMA and possibly HVA seem to exert a parasympathomimetic action on rat myocardium and blood vessels. Its anti arrhythmiogenic efficacy reduced fatal arrhythmias and mortality, a property not attributed to its faint antioxidant capacity.

Το βανιλοαμυγδαλικό οξύ (VMA) είναι το κυριότερο τελικό καταβολικό προϊόν της αποδόμησης της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης. Πρόσφατες μελέτες του εργαστηρίου μας κατέδειξαν τη δυνατότητα του να αναστέλλει την αιμοπεταλιακή συσσώρευση σε διεγερμένα ανθρώπινα αιμοπετάλια. Παράλληλα, πολλόι τελικοί καταβολίτες βιολογικά ενεργών μορίων ασκούν ποικίλες βιολογικές δράσεις.Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκε η επίδραση του VMA στο καρδιαγγειακό σύστημα πειραματοζώων καθώς και ο πιθανός μηχανισμός δράσης του. Παράλληλα μελετήθηκε, σε μικρότερο βαθμό, και το ομοβαλινικό οξύ (HVA), τελικός καταβολίτης της ντοπαμίνης.Τα in vivo πειράματα έδειξαν ότι το VMA και το HVA ασκούν αρνητική χρονότροπο δράση στο μυοκάρδιο των επίμυων , ενώ ελάττωσαν και την μέση αρτηριακή πίεση. Η συγκέντρωση του VMA δεν φαίνεται να επηρεάζει ιδιαίτερα τη δραστικότητά του. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ελάττωση της εμφάνισης επικίνδυνων κοιλιακών αρρυθμιών (κοιλιακή ταχυκαρδία-κοιλιακή μαρμαρυγή) καθώς και της θνησιμότητας κατά την περίοδο της επαναιμάτωσης σε επίμυες που είχαν υποστεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Αναφορικά με τον μηχανισμό δράσης του, δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτισή του με τους α και β αδρενεργικούς υποδοχείς ενώ η δραστικότητά του εξαφανίστηκε σε βαγοτομημένα ζώα. Επιπλέον, στα ex vivo και in vitro πειράματα που ακολούθησαν, το VMA δεν αλληλεπίδρασε με το εξω- και ενδοκυττάριο Ca++ στα ανθρώπινα αιμοπετάλια ενώ δεν παρουσίασε καμία ηπατοτοξική και νεφροτοξική δράση στα πρώτα 180 λεπτά της παρατήρησης.Το VMA φαίνεται πως ασκεί μια παρασυμπαθητικομιμιτική δράση στο μυοκάρδιο και στα αγγεία και το HVA πιθανώς να επιδρά μέσω του ίδιου μηχανισμού. Παράλληλα, η αντιαρρυθμιογόνος ικανότητά του αύξησε την επιβίωση των πειραματοζώων μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο η οποία δεν συνδέεται με την ήπια αντιοξειδώτική του ιδιότητα.