Γλυκοκορτικοειδή και ανοσοποιητικό σύστημα: επιπτώσεις στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου

Abstract

The inherent ability of Natural Killer (NK) cell to directly target tumor cells renders them a powerful tool in cancer immunotherapy. However, our limited understanding of the dynamic and pleiotropic nature of NK cells has not allowed for the efficient exploitation of the anti-tumor features of these cells until now. Therefore, the identification and characterization of cell-intrinsic and cell-extrinsic factors, which regulate the development and function of NK cells, is of great importance for the development of successful NK-cell-based immunotherapies against human cancers. Glucocorticoids, naturally present not only in peripheral blood but also within the sites of lymphocytes differentiation, have been reported either to stimulate or suppress immune responses. In the present study, we provide evidence supporting that common glucocorticoids used in clinical practice, promote proliferation of IL-15-activated human NK cell without impairing their cytotoxic activity, cytokine production potential and expression of activating receptors. Moreover, we present data supportive of the differential action of glucocorticoids on the two main subpopulations of NK cells, in terms of cell proliferation and homing capacity. Glucocorticoids preferentially induced the proliferation of a more immature cell population characterized as CD16-NKG2A+KIRlow/-CD57-CD94high. In addition, the surface expression of CXCR3 and CXCR4 was significantly increased on IL-15/GC stimulated NK cells favoring their migration capacity toward sites of inflammation and the bone marrow, respectively. Furthermore, CD16- NK cells exhibited enhanced susceptibility to IL-15 induced apoptosis, which was prevented by the concurrent presence of glucocorticoids. This protective effect of glucocorticoids was correlated with elevated expression levels of anti-apoptotic factors BCL2 and BCLxL, and reduced levels of the pro-apoptotic factor BIM. The aforementioned synergistic effect of glucocorticoids and IL-15 might play a significant role in the homeostasis of peripheral NK cells. The pre-exposure of NK cells to even physiological levels of glucocorticoids impaired their proliferation potential, yet the presence of minimal amounts of IL-15 during the pre-exposure period could counteract the inhibitory effect of glucocorticoids. Finally, we provide evidence for the role of glucocorticoids in the acceleration of cell cycle progression of IL-15 stimulated CD16- NK cells.These findings underline a novel mechanism of immune-modulation mediated by glucocorticoids, which might have implications for development of more efficient NK-cell-based immunotherapeutic strategies.

Η έμφυτη ικανότητα των Φυσικών Φονικών κυττάρων (NK, Natural Killer cells) να στοχεύουν άμεσα τα καρκινικά κύτταρα τα καθιστά ιδιαίτερα χρήσιμα εργαλεία στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο, η ελλιπής κατανόηση της δυναμικής και πλειοτροπικής φύσης των NK κυττάρων δεν έχει επιτρέψει έως τώρα το σχεδιασμό κατάλληλων ανοσοθεραπευτικών σχημάτων που να εκμεταλλεύονται επαρκώς τις φυσικές αντινεοπλασματικές ιδιότητες αυτού του κυτταρικού πληθυσμού. Συνεπώς, ο χαρακτηρισμός και η μελέτη των ενδογενών και εξωγενών παραγόντων που ρυθμίζουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία των ΝΚ κυττάρων κρίνεται μεγάλης σημασίας για την επίτευξη αποτελεσματικών ανοσοθεραπευτικών παρεμβάσεων.Τα γλυκοκορτικοειδή, φυσικά παρόντα όχι μόνο στο περιφερικό αίμα αλλά και σε ανατομικές θέσεις διαφοροποίησης λεμφοκυττάρων, περιγράφεται πως αναστέλλουν ή ευνοούν την ανοσολογική απόκριση. Στη μελέτη αυτή παρουσιάζουμε δεδομένα που υποστηρίζουν ότι γνωστά στην κλινική πράξη γλυκοκορτικοειδή ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό των ενεργοποιημένων με IL-15 ανθρώπινων ΝΚ κυττάρων, χωρίς να επηρεάζουν την κυτταροτοξική τους δράση, την ικανότητα έκκρισης κυτταροκινών και την έκφραση υποδοχέων ενεργοποίησης. Επιπλέον, δείχνουμε ότι τα γλυκοκορτικοειδή έχουν διαφορική δράση στους δυο κύριους υποπληθυσμούς ΝΚ κυττάρων, όσον αφορά το δυναμικό πολλαπλασιασμού όσο και το δυναμικό μετανάστευσής τους. Τα γλυκοκορτικοειδή ενίσχυσαν επιλεκτικά τον πολλαπλασιασμό ενός πιο ανώριμου κυτταρικού πληθυσμού, ο οποίος μπορεί να χαρακτηριστεί ως CD16-NKG2A+KIRlow/-CD57-CD94high. Επιπλέον, η επιφανειακή έκφραση των υποδοχέων CXCR3 και CXCR4 ήταν ιδιαίτερα αυξημένη στα ενεργοποιημένα με IL-15 και γλυκοκορτικοειδή ΝΚ κύτταρα, ευνοώντας το δυναμικό μετανάστευσής τους προς θέσεις φλεγμονής και προς το μυελό των οστών, αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, τα CD16- ΝΚ κύτταρα εκδήλωσαν αυξημένη ευαισθησία στην επαγόμενη από την IL-15 απόπτωση, η οποία παρεμποδίστηκε παρουσία γλυκοκορτικοειδών. Η προστατευτική δράση αυτή των γλυκοκορτικοειδών συσχετιζόταν με αυξημένα επίπεδα έκφρασης των αντι-αποπτωτικών παραγόντων BCL2 και BCLxL, και μειωμένη έκφραση του αποπτωτικού παράγοντα BIM. Η συνέργεια αυτή μεταξύ της IL-15 και γλυκοκορτικοειδών ενδεχομένως να παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση των κυκλοφορούντων ΝΚ κυττάρων. Η έκθεση των ΝΚ ακόμα και σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών προκάλεσε ελάττωση του δυναμικού πολλαπλασιασμού των ΝΚ, φαινόμενο το οποίο μπορούσε να αντιστραφεί με τη σύγχρονη παρουσία χαμηλών συγκεντρώσεων IL-15. Τέλος, στη μελέτη αυτή παρουσιάζουμε ενδείξεις για το ρόλο των γλυκοκορτικοειδών στην επιτάχυνση του κυτταρικού κύκλου των ενεργοποιημένων με IL-15 CD16- ΝΚ κυττάρων.Τα ευρήματα των μελετών αυτών καταδεικνύουν έναν νέο μηχανισμό ανοσοτροποποίησης από τα γλυκοκορτικοειδή, μηχανισμός ο οποίος μπορεί να αξιοποιηθεί για τον αποτελεσματικότερο σχεδιασμό στρατηγικών ΝΚ-μεσολαβούμενων ανοσοθεραπευτικών παρεμβάσεων.