Σύνθεση και μελέτη δομής χρωμονικών παραγώγων με πιθανή βιολογική δράση

Abstract

The chromone moiety besides forming the basic nucleus of an entire class of natural products i.e. flavones, constitutes the important component of pharmacophores of a large number of molecules of medicinal significance. Some chromone derivatives obtained either from natural resources or by laboratory synthesis, were found to exhibit anti-inflammatory, anti-tumour, and anti-ashtmatic properties. In the present thesis the behaviour of chromone derivatives towards Diels-Alder as well as ‘Michael type’ reactions has been studied. Moreover, multicomponent reactions involving zwitterionic intermediates, generated in situ from either isocyanides or tertiary aromatic amines and acetylenedicarboxylates, with chromone derivatives were investigated. Finally, some organocatalytic reactions involving chromones were also investigated. In the first chapter of this thesis an efficient route to the new classes of derivatives tetrahydrochromeno[2,3-b]carbazoles and tetrahydrochromeno[3,2-f]indazoles has been developed by cycloaddition reactions of 3-formylchromones with indole- and pyrazole-o-quinodimethanes. In the second chapter some ‘Michael type’ reactions involving chromones were investigated. Initially, the reaction between chromones with dimethyl acetonedicarboxylate in the presence of DBU was examined. From 3-unsubstituted chromones coumarin carboxylates were isolated, whereas by using 3-bromochromone methyl furoates along with furylcyclopropylchromene carboxylate were isolated. Finally, from 3-formylchromones functionalized benzophenones were isolated in good yields. Next, the reactions of 3-formylchromones, 3-cyanochromones and unsubstituted in 3- position chromones with tosylmethylisocyanide (TOSMIC) in the presence of various bases were studied. Good yields of 2-tosyl-4-(2-hydroxy¬benzoyl) pyrroles and chromenylpyrrolones were obtained. In the third chapter three component reactions involving chromones are described. Initially, TOSMIC was used as the isonitrile component in Passerini reactions with 3-formylchromones to yield chromenyl-amidoesters in good yields. Next, the reaction of 1:1 zwitterionic intermediates, generated in situ from either t-butylisocyanide or cyclohexylisocyanide and acetylenedicarboxylates, with 3-formylchromones was described, whereupon either chromenylfurandicarboxylates or cyclopenta[b]chromenedicarboxylates were formed, depending on the donor/acceptor nature of the chromone 6,7-position substituents and also on the acetylene ester group. The reaction of the same zwitterionic intermediates with 3-cyanochromones was also investigated leading to the isolation of cyclopentachromene dicarboxylates, but also to cyano-spiro[cyclopenta[b]chromene-furan]tetracarboxylates. The reaction of 1:1 zwitterionic intermediates, generated in situ from tertiary aromatic amines and acetylenedicarboxylates with chromones, was also investigated. Thus, by reacting a methylisoquinoline-acetylenedicarboxylate zwitterion with 3-formylchromones a new class of compounds, the chromenopyridoisoquinolines were obtained. By using the 4,5-dimethylthiazole-acetylenedicarbo¬xylate zwitterion at low temperature thiazolo[3,2-a]pyridine derivatives were isolated after an unusual rearrangement of the sulfur bearing group. Moreover, at higher temperature after an unexpected 1,2-aroyl migration 8-formyl-5H-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyridines were formed as a mixture of two rotamers. In the last chapter an efficient methodology for a 4-picoline organocatalytic hetero-Diels–Alder type reaction between electron donating substituted 3-formylchromones and acetylenedicarboxylates leading to a one-pot synthesis of a new class of pyrano[4,3-c]chromenes has been reported. Under the same reaction conditions electron withdrawing substituted 3-formylchromones afforded xanthone derivatives. The assigned molecular structures of all new compounds are based on rigorous spectroscopic analysis including IR, NMR (¹H, ¹³C, COSY H-H, NOESY H-H, HETCOR and COLOC), MS and elemental analysis data. The present thesis was elaborated in Laboratory of Organic Chemistry, of Chemistry Department of Aristotles University of Thessaloniki, from 2006 to 2010.

Η χρωμόνη ή 1,4-βενζοπυρόνη αποτελεί βασική δομική μονάδα ενός μεγάλου αριθμού φυσικών προϊόντων. Αποτελεί το κύριο φαρμακοφόρο πολλών μορίων με σημαντική βιολογική και φαρμακευτική δράση, είτε αυτά συντίθενται από τη φύση είτε σε εργαστήρια. Ορισμένες από τις ιδιότητες που εμφανίζουν διάφορα χρωμονικά παράγωγα αντιφλεγμονώδεις, αντιασθματικές και αντικαρκινικές. Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν τόσο η σύνθεση νέων χρωμονικών παραγώγων καθώς και η μελέτη της δομών των νέων ενώσεων που απομονώθηκαν. Πιο συγκεκριμένα, μελετήθηκε η συμπεριφορά του χρωμονικού δακτυλίου σε αντιδράσεις τύπου-Diels-Alder, προσθήκες τύπου Michael, σε αντιδράσεις πολλών συστατικών (MCRs) με ισονιτρίλια και τριτοταγείς αρωματικές αμίνες καθώς και σε οργανοκαταλυτικές αντιδράσεις. Στο πρώτο κεφάλαιο γίνεται μελέτη αντιδράσεων κυκλοπροσθήκης 3-φορμυλοχρωμονών με ινδολικά και πυραζολικά ο-κινοδιμεθάνια (ο-QDMs) με αποτέλεσμα τη σύνθεση τετραϋδροχρωμενοκαρβαζολονών και τετραϋδροχρωμενοινδαζολονών, αντίστοιχα. Το δεύτερο κεφάλαιο αφορά στη μελέτη αντιδράσεων τύπου Michael και χωρίζεται σε δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος του γίνεται μελέτη αντιδράσεων 3-φορμυλοχρωμονών, μη υποκατεστημένων στην 3-θέση χρωμονών καθώς και της 3-βρωμοχρωμόνης με ακετονοδικαρβοξυλικό διμεθυλεστέρα παρουσία ασθενούς βάσης (DBU), από τις οποίες απομονώθηκαν υδροξυβενζοϋλο-υδροξυϊσοφθαλικοί εστέρες, κουμαρινικά παράγωγα ή φουρανικά παράγωγα, ανάλογα με τον υποκαταστάτη της 3-θέσης του χρωμονικού δακτυλίου. Στο δεύτερο μέρος μελετάται η αντίδραση του τοσυλομεθυλοϊσοκυανιδίου (ΤOSMIC) με 3-φορμυλοχρωμόνες, 3-κυανοχρωμόνες αλλά και με χρωμόνες μη υποκατεστημένες στην 3-θέση, παρουσία διαφόρων βάσεων (DBU, Κ2CO3, NaOH, tert-BuLi). Από τις αντιδράσεις αυτές απομονώθηκαν κυρίως υδροξυβενζοϋλο-τοσυλοπυρρόλια και χρωμενοπυρρολόνες. Το τρίτο κεφάλαιο πραγματεύεται τη συμμετοχή των χρωμονών σε αντιδράσεις πολλών συστατικών και χωρίζεται σε πέντε μέρη. Στο πρώτο μέρος γίνεται μελέτη των αντιδράσεων τύπου Passerini 3-φορμυλοχρωμονών, με πλήθος διαφορετικών οξέων και TOSMIC ως ισοκυανο-συστατικό από όπου απομονώνονται χρωμενυλοακεταμιδικά παράγωγα. Στο δεύτερο μέρος γίνεται μελέτη αντιδράσεων ενός σταδίου των 3-φορμυλοχρωμονών με ακετυλενοδικαρβοξυλικούς διεστέρες και ισονιτρίλια (tert-βουτυλο-ισοκυανίδιο και κυκλο¬εξυλο-ισοκυανίδιο), που οδηγεί στη σύνθεση τόσο φουρο- όσο και πολυκυκλικών παραγώγων. Στο τρίτο μέρος εξετάζονται αντιδράσεις ενός σταδίου 3-κυανοχρωμονών με ακετυλενοδικαρβοξυλικούς διεστέρες και ισονιτρίλια (tert-βουτυλο-ισοκυανίδιο και κυκλοεξυλο-ισοκυανίδιο), οπότε και απομονώνονται κυκλοπενταδιενοχρωμονικά καθώς και σπειρανικά παράγωγα από την αντίδραση δύο μορίων ισονιτριλίου και ακετυλενοδικαρβοξυλικού εστέρα, που περιέχουν επίσης την κυανο-ομάδα. Το τέταρτο και πέμπτο μέρος επικεντρώνονται σε αντιδράσεις ενός σταδίου 3-φορμυλοχρωμονών με ακετυλενοδικαρβοξυλικούς διεστέρες και τριτοταγείς αρωματικές αμίνες. Η φύση της αρωματικής αμίνης φαίνεται να έχει ουσιαστική επίδραση στα προϊόντα που σχηματίζονται. ΄Ετσι η 3-μεθυλοϊσοκινολίνη οδηγεί στη σύνθεση χρωμενοπυριδοϊσοκινολινικών εστέρων ενώ το 2,3-διμεθυλοθειαζόλιο σε φορμυλοθειαζολοπυριδίνες. Δύο μέρη συγκροτούν το τέταρτο και τελευταίο κεφάλαιο. Στο πρώτο γίνεται μελέτη οργανοκαταλυτικών αντιδράσεων τύπου ετερο-Diels-Alder, 3-φορμυλοχρωμονών υποκατεστημένων με ομάδες δότες ηλεκτρονίων, με ακετυλενοδικαρβοξυλικούς διεστέρες και χρήση 4-πικολίνης ως οργανοκαταλύτη, οπότε λαμβάνονται πυρανοχρωμενοδικαρβοξυλικοί εστέρες. Στο δεύτερο μέρος γίνεται μελέτη αντιδράσεων 3-φορμυλοχρωμονών υποκατεστημένων με ομάδες ισχυρούς δέκτες ηλεκτρονίων, με ακετυλενοδικαρβοξυλικούς διεστέρες με χρήση 4-πικολίνης και 4-διμεθυλαμινοπυριδίνης (DMAP) ως οργανοκαταλύτες, οπότε και παραλαμβάνονται ξανθενο-τρικαρβοξυλικοί και (2-υδροξυβενζοϋλο)βενζο-τρικαρβοξυλικοί τριεστέρες. Τα παράγωγα που απομονώθηκαν είναι νέες ενώσεις και οι δομές τους εξακριβώθηκαν με συνδυασμό των φασματοσκοπικών μεθόδων IR, MS, ¹H και ¹³C NMR, των φασμάτων 2D (COSY H-H, COSY C-H, COLOC, HMBC, HMQC, NOESY) και των στοιχειακών τους αναλύσεων. Η παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε στο Εργαστήριο Οργανικής Χημείας, του Τμήματος Χημείας, του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης κατά το χρονικό διάστημα 2006-2010.