Υπότυποι των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας HLA-DRB1*04 σε έλληνες ασθενείς και συσχέτισή τους με αυτοάνοσα νοσήματα

Abstract

utoimmune diseases are a group of diseases with great heterogeneity in the epidemiology and their clinical events. Their common characteristic is the existence of autoreactive T-lymphocyte, causing damage to tissues and organs as a result of the reaction of these clones to "self" antigens. Affect people of working age who, because of lack of cure for many of these diseases, run a chronic course with exacerbations and remissions. The incidence varies between the sexes, with female suffering more often from an autoimmune disease than male. Autoimmune diseases have a genetic basis and the main genetic factor involved in their appearance is the genes that are encoded by the Major Histocompatibility Complex. However, these diseases are not inherited according to Mendel's laws because environmental factors are involved in their emergence. Four autoimmune diseases that appear with high frequency in the Greek population were the object of the present study. The purpose of the study was to determine the relationship of subtypes of DRB1*04 allele with Hashimoto thyroiditis, multiple sclerosis, Type 1 diabetes and rheumatoid arthritis. The analysis of HLA alleles was performed using the polymerase chain reaction (PCR), and the statistical treatment of results was based, except the x2 test, on Multiple Correspondence Analysis between the subtypes in all groups studied. Based on the results of the study, the DRB1*04 allele seems to be associated with autoimmunity, since it was found with a statistically high incidence in all four autoimmune diseases studied. There are specific subtypes associated with an autoimmune disease, and other (0401, 0405), which were observed in all diseases. Based on these results, it is suggested that there are common mechanisms that trigger the autoimmune disease in genetically predisposed individuals. The environment seems to be the determining factor for the type of autoimmune disease for a genetically predisposed individual to develop. The present study shows that the combination of inherited alleles plays a critical role in the development and course of disease. There are combinations of alleles with specific subtypes of DRB1*04, which lead to destructive forms of the disease. It also seems that there are combinations, affecting the age of initiation of an autoimmune disease. Genetic analysis of HLA genes combined with the control of autoantibodies in individuals with a family history of autoimmunity seems to be imperative in the diagnostic screening to prevent the occurrence of catastrophic forms of an autoimmune disease. The ultimate aim is to clarify, through further research, the mechanisms causing autoimmunity, to allow the application of immunomodulatory therapy and design factors or complexes with properties of cross-reaction with specific HLA-peptide complexes of T-cell receptor. New methods that will simplify the diagnosis are expected to give impetus to individualized treatment options depending on the particular circumstances of the individual over the next decade. The widespread application of these therapies is expected to reduce the incidence of autoimmune diseases and unpleasant consequences in individual and public level by reducing the direct and indirect costs from increased use of medical services by patients.

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι μια ομάδα νοσημάτων με μεγάλη ετερογένεια ως προς την επιδημιολογία αλλά και τις κλινικές τους εκδηλώσεις. Κοινό χαρακτηριστικό είναι η ύπαρξη αυτοδραστικών κλώνων T-λεμφοκυττάρων, με αποτέλεσμα η βλάβη στους ιστούς και τα όργανα να προκύπτει από την αντίδραση των κλώνων αυτών προς «εαυτά» αντιγόνα. Προσβάλλουν συχνότερα άτομα παραγωγικής ηλικίας που, εξαιτίας της έλλειψης ριζικής θεραπείας για πολλά από αυτά τα νοσήματα, διατρέχουν μια χρόνια πορεία με εξάρσεις και υφέσεις. Η συχνότητα εμφάνισής τους διαφοροποιείται ανάμεσα στα δύο φύλα, με τις γυναίκες να πλήττονται συχνότερα σε σχέση με τους άνδρες. Τα γονίδια, τα οποία κωδικοποιούνται από το Μείζον Σύστημα Ιστοσυμβατότητας αποτελούν το κύριο γενετικό παράγοντα που εμπλέκεται στην εμφάνιση τους. Ωστόσο, δεν κληρονομούνται με βάση τους Νόμους του Mendel και αυτό γιατί στην εμφάνιση των αυτοάνοσων νοσημάτων εμπλέκονται και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες. Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκαν τέσσερα αυτοάνοσα νοσήματα τα οποία εμφανίζονται με υψηλή συχνότητα στον Ελληνικό πληθυσμό. Σκοπός της μελέτης ήταν η συσχέτιση των υπότυπων του αλληλόμορφου DRB1*04 με τη Θυρεοειδίτιδα Hashimoto, την Πολλαπλή Σκλήρυνση, το Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 και τη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα. Η ανάλυση των αλληλομόρφων HLA έγινε με εφαρμογή της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (PCR), ενώ η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων στηρίχτηκε, εκτός από τη δοκιμασία χ2, στην παραγοντική ανάλυση αντιστοιχιών μεταξύ των υποτύπων όλων των ομάδων που μελετήθηκαν. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης προέκυψε το συμπέρασμα ότι το αλληλόμορφο DRB1*04 συσχετίζεται με την αυτοανοσία, καθώς βρέθηκε με στατιστικά υψηλή συχνότητα και στα τέσσερα αυτοάνοσα νοσήματα που μελετήθηκαν. Υπάρχουν συγκεκριμένοι υπότυποι που συσχετίζονται με ένα αυτοάνοσο νόσημα, ενώ υπάρχουν και υπότυποι (0401, 0405), οι οποίοι παρατηρήθηκαν σε περισσότερα από ένα νόσημα. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα διαπιστώνεται ότι υπάρχουν κοινοί μηχανισμοί που πυροδοτούν τη δημιουργία αυτοάνοσου νοσήματος σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα. Ο καθοριστικός παράγοντας για το είδος του αυτοάνοσου νοσήματος που θα αναπτύξει ένα γενετικά προδιατεθειμένο άτομο φαίνεται πως είναι το περιβάλλον. Από την παρούσα μελέτη προκύπτει ότι ο συνδυασμός των κληρονομούμενων αλληλόμορφων παίζει κυρίαρχο ρόλο στην εξέλιξη και την πορεία του νοσήματος. Υπάρχουν συνδυασμοί αλληλομόρφων με συγκεκριμένους υπότυπους του DRB1*04, οι οποίοι οδηγούν σε καταστροφικές μορφές της νόσου και φαίνεται πως επηρεάζουν και το χρόνο εμφάνισης ενός αυτοάνοσου νοσήματος. Η γενετική ανάλυση των γονιδίων HLA σε συνδυασμό με τον έλεγχο αυτοαντισωμάτων σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό αυτοανοσίας φαίνεται πως είναι επιτακτική ανάγκη στα πλαίσια της προσυμπτωματικής διάγνωσης, προκειμένου να αποφευχθεί η εμφάνιση της νόσου. Απώτερος σκοπός είναι να διαλευκανθούν περαιτέρω μέσω της έρευνας οι μηχανισμοί πρόκλησης αυτοανοσίας, να καταστεί εφικτή η εφαρμογή ανοσοτροποποιητικών θεραπειών και να σχεδιαστούν συμπλέγματα ή παράγοντες με ιδιότητες διασταυρούμενης αντίδρασης με τα συγκεκριμένα συμπλέγματα HLA-πεπτιδίων-Τ κυτταρικών υποδοχέων. Νέες μέθοδοι που απλοποιούν τη διάγνωση, αναμένεται να δώσουν ώθηση στις δυνατότητες εξατομικευμένης θεραπείας ανάλογα με τις ιδιομορφίες του ατόμου κατά την επόμενη δεκαετία. Η γενικευμένη εφαρμογή των παραπάνω θεραπευτικών μεθόδων αναμένεται να αποτελέσει τροχοπέδη για τη βελτίωση του βιοτικού επιπέδου της κοινωνίας μέσω της μείωσης του άμεσου και έμμεσου κόστους από την αυξημένη χρήση ιατρικών υπηρεσιών από τους πάσχοντες.