Η σημασία του sTREM-1 κατά την πρόοδο της σηπτικής διεργασίας

Abstract

After administration of clarithromycin in septic patients, alterations of the expression of TREM-1 on the surface of monocytes and neutrophils and of the release of soluble TREM-1 from the stimulated cells were studied. A former clinical trial showed that clarithromycin administered for 3 days accelerated the resolution of ventilator-associated pneumonia and decreased the risk of death from septic shock and multiple organ dysfunction. 200 septic patients with VAP were allocated to receive either clarithromycin (n=100) at the beginning of the septic syndrome or placebo treatment (n=100). The 2 groups did not differ with regard to demographic characteristics, pathogens and administered antimicrobials. Blood was collected on days 0, 2, 4 and 6 and TREM-1 expression on monocytes and neutrophils was estimated with immunophenotyping. After isolation and stimulation with LPS, sTREM-1 was measured at the supernatants of these cells. The expression of membrane-bound TREM-1 was increased on monocytes from patients who received clarithromycin in comparison with those who received placebo therapy ( MFI: 2nd, 4th, 6th day, percentage: 2nd, 6th day). Similar results were found in the group of patients with septic shock and multiple organ dysfunctions (percentage: 4th day). Concentrations of sTREM-1 in supernatants of LPS stimulated monocytes were greater among clarithromycin treated patients compared with placebo-treated patients on day 4 and on days 2 and 6 when analysis comprised only patients with septic shock and multiple organ dysfunction. The expression of surface TREM-1 on neutrophils did not differ between the two patient groups. However, the concentration of sTREM-1 in supernatants of LPS stimulated neutrophils was greater on day 4 within the clarithromycin group than in the placebo group. TREM-1 participates in the immunomodulative effect of clarithromycin as evidenced by the increase of the expression of the surface receptor on monocytes and the increase in the release of soluble receptor from stimulated monocytes and neutrophils. Thus, the immunoparalyzed inflammatory reaction is being enhanced and its possible stimulants are neutralized.

Σε ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα σηπτικών ασθενών μελετήθηκαν οι μεταβολές του επιφανειακού υποδοχέα TREM-1 και του διαλυτού sTREM-1 που εκκρίθηκε από αυτά, μετά τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Σε προηγούμενη μελέτη βρέθηκε πως η χορήγηση κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς με σήψη από πνευμονία του αναπνευστήρα, επιτάχυνε το χρόνο αποσωλήνωσης των ασθενών και μείωσε το σχετικό κίνδυνο θανάτου στην ομάδα των ασθενών με σηπτική καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια. 200 ασθενείς με σηπτικό σύνδρομο, λόγω πνευμονίας του αναπνευστήρα κατανεμήθηκαν τυφλά, ώστε να λάβουν, είτε κλαριθρομυκίνη (n=100) κατά την έναρξη της σηπτικής διεργασίας, είτε εικονικό φάρμακο (n=100). Οι δυο ομάδες δεν διέφεραν μεταξύ τους ως προς τα δημογραφικά, κλινικά, μικροβιολογικά χαρακτηριστικά και την χορηγούμενη αγωγή τους. Tις ημέρες 0, 2, 4 και 6 συλλέχθηκε αίμα και μετρήθηκε η έκφραση του υποδοχέα TREM-1 στην επιφάνεια των ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων με κυτταρομετρία ροής. Τα κύτταρα αυτά απομονώθηκαν και μετά από επώασή τους με ή χωρίς LPS σε κατάλληλες συνθήκες, μετρήθηκε η συγκέντρωση του διαλυτού sTREM-1 στα υπερκείμενά τους. Η έκφραση του TREM-1 ήταν μεγαλύτερη στην επιφάνεια των μονοκυττάρων των ασθενών που έλαβαν κλαριθρομυκίνη από εκείνους που δεν έλαβαν (MFI: 2, 4 και 6η μέρα, ποσοστό: 2 και 6η μέρα), όπως και στην υποομάδα των ασθενών με σηπτική καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια (ποσοστό: 4η μέρα). Ο sTREM-1 μετρήθηκε αυξημένος στο υπερκείμενο των μονοκυττάρων των ασθενών που είχαν λάβει κλαριθρομυκίνη μετά απο διέγερσή τους με LPS σε σχέση με όσους δεν έλαβαν την 4η μέρα παρακολούθησης και την 2η και 6η μέρα στην υποομάδα των ασθενών με σηπτική καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια. Στα ουδετερόφιλα δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην έκφραση του επιφανειακού TREM-1 μεταξύ των δυο ομάδων και η συγκέντρωση του διαλυτού sTREM-1 στο υπερκείμενό τους ήταν μεγαλύτερη την 4η μέρα όταν προέρχονταν από ασθενείς που έλαβαν κλαριθρομυκίνη σε σχέση με όσους δεν έλαβαν. Στην ανοσοπαρεμβατική δράση της κλαριθρομυκίνης, συμμετέχει και ο TREM-1, καθώς αυξάνεται η έκφραση του επιφανειακού του υποδοχέα στα μονοκύτταρα και η έκκριση του διαλυτού υποδοχέα από μονοκύτταρα και ουδετερόφιλα. Έτσι, ενισχύεται η φλεγμονώδης αντίδραση του ανοσοπαραλυμένου αμυντικού μηχανισμού και ταυτόχρονα εξουδετερώνονται οι διεγέρτες του.