Νέα διλειτουργικά σύμπλοκα του RE(I) και Tc(I): σύνθεση, χαρακτηριστικά και βιολογική αξιολόγηση

Abstract

The development of new diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals requires the synthesis of bifunctional ligands which will provide stable complexes and will also have the capability to bind to a group of pharmacological interest. The purpose of this project is to study the complexation of a new NSO chelating system, (Nitrogen of an aromatic amine, Sulphur of a thioether and Oxygen of a carboxylic group) and a NSN chelating system, (Nitrogen of an aromatic amine, Sulphur of a thioether and Nitrogen of an amine) with the fac-M(CO)₃ core and the synthesis of new NSO and NSN bifunctional chelating agents. In the present we describe the products of the reaction of [NEt₄]₂[Re(CO)₃Br₃] and [⁹⁹mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺ with the NSO and NSN ligands. The reaction [NEt₄]₂[Re(CO)₃Br₃] with the NSO and NSN ligands leads to the formation of neutral and cationic stable complexes respectively. The complexes were characterized by spectroscopic methods. At the technetium-99m level, the corresponding complexes were obtained almost quantitatively (>95%). Their structure was established by chromatographic comparison with the prototype rhenium complexes using high-performance liquid chromatographic techniques. The radioactive complexes were stable against the histidine and cysteine challenge. The biodistribution of the [⁹⁹mTc -complexes in swiss albin mice was also studied. In the second part of this project, new NSO and NSN bifunctional chelating agents were studied. In conclusion the NSO and NSN chelating systems we studied, provide stable neutral and cationic complexes with the fac-M(CO)₃ core. In addition, the bifunctional ligands of this study provide models for the design of new chelating systems that could play a role in the development of diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals.

Αντικείμενο της διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη συμπλόκων με τον πυρήνα fac-Μ(CO)₃ (όπου Μ = Τεχνήτιο (Ι) ή Ρήνιο (Ι)) τα οποία θα αποτελέσουν “δομικούς λίθους” στην σύνθεση διαγνωστικών ή θεραπευτικών ραδιοφαρμάκων. Στην πρώτη ενότητα της εργασίας συντέθηκαν και μελετήθηκαν τριδραστικοί υποκαταστάτες οι οποίοι φέρουν στο μόριο τους ένα αρωματικό Ν (πυριδίνη), ένα S από θειαιθέρα και είτε ένα Ο από ένα καρβοξύλιο (κατηγορία Α) είτε ένα Ν από μία πρωτοταγή αμίνη (κατηγορία Β) σε κατάλληλες θέσεις έτσι ώστε να δημιουργηθούν χηλικοί δακτύλιοι μετά την συναρμογή με το μέταλλο. Οι περιφερειακοί υποκαταστάτες αντέδρασαν με τα πρόδρομα σύμπλοκα σε επίπεδο ρηνίου αλλά και σε επίπεδο ιχνηθέτη και έδωσαν σταθερά σύμπλοκα. Τα σύμπλοκα του ρηνίου ταυτοποιήθηκαν με φασματοσκοπικές μεθόδους και στοιχειακή ανάλυση ενώ η δομή τους επιβεβαιώθηκε και με κρυσταλλογραφική ανάλυση ακτίνων Χ. Τα σύμπλοκα σε επίπεδο ιχνηθέτη ταυτοποιήθηκαν με συγκριτική χρωματογραφική ανάλυση με τα αντίστοιχα σύμπλοκα σε επίπεδο ρηνίου. Τέλος πραγματοποιήθηκε χορήγηση των συμπλόκων του τεχνητίου-99m σε πειραματόζωα για να μελετηθεί η βιοκατανομή τους. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας συντέθηκαν διλειτουργικοί τριδραστικοί υποκαταστάτες, δηλαδή ενώσεις που αφενός φέρουν τα άτομα δότες για σύμπλεξη με το μέταλλο που αναφέρθηκαν αλλά αφετέρου φέρουν και μια επιπλέον θέση πάνω στην οποία μπορεί να δεθεί ένα φαρμακοφόρο. Ακολούθησε η ίδια πορεία πειραμάτων. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι και τα δύο συστήματα, NSO και NSN, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη εξειδικευμένων ενώσεων του τεχνητίου ή/και του ρηνίου. Ακόμα, οι συνδυασμοί ΝSO και ΝSΝ μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρασκευή διλειτουργικών τριδραστικών υποκαταστατών οι οποίοι αφενός θα σταθεροποιούν τον πυρήνα fac-M(CO)₃ και αφετέρου θα διαθέτουν ελεύθερη μία ομάδα στην οποία θα μπορεί εύκολα να προσδεθεί κατάλληλη φαρμακοφόρος ομάδα. Έτσι, μπορούν να προκύψουν σειρές ενώσεων του τεχνητίου ή/και του ρηνίου για πιθανή διαγνωστική ή/και θεραπευτική χρήση.