Delineation of novel immunoregulatory mechanisms in autoimmune diseases: the role of plasmacytoid dendritic cells in the initiation of autoimmune response

Abstract

There is a currently unmet need in autoimmune diseases to uncover the mechanisms involved in the natural resolution of inflammation. Herein we demonstrate that granulocytic myeloid-denved suppressor cells (G-MDSCs) abundantly accumulate withm the peripheral lymphoid compartments and target organ of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) prior to disease remission In vivo transfer of G-MDSCs ameliorated EAE, significantly decreased demyehnation anddelayed disease onset through inhibition of encephahtogemc Thl and Thl 7 immune responses Exposure of G-MDSCs to the autoimmune milieu led to up-regulation of the programmed death 1 ligand (PD LI) that was required for the G-MDSC-mediated suppressive function both in vitro and in vivo Importantly, MDSCs were enriched in the periphery of subjects with active multiple sclerosis (MS) and suppressed the activation and proliferation of autologous CD4+ Τ cells ex vivo Collectively, thisstudy reveals a pivotal role of MDSCs in the regulation of multiple sclerosis, which could be exploited for therapeutic purposes.

Ένα από τα βασικότερα ζητήματα στην αυτοανοσία, είναι η αποκατάσταση της ομοιόστασης και της αυτοανοχής. Αν και υπάρχει ποικιλία θεραπευτικών στόχων, ένας μεγάλος αριθμός ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα αποτυγχάνει να ανταποκριθεί σε αυτές. Γι αυτό το λόγο είναι αναγκαία η δημιουργία νέων ανοσοθεραπειών που θα στοχεύουν πιο εξειδικευμένα στην καταστολή της φλεγμονής και στην αποκατάσταση της ομοιόστασης. Τα κατασταλτικά κύτταρα μυελικήςπροέλευσης (Myeloid derived suppressor cells) MDSCs αποτελούν ελκυστικό στόχο για τον σχεδιασμό νέων θεραπειών στην αυτοανοσία. Σε αυτή την εργασία, μελετήσαμε τον ρολό των MDSCs σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση (MS) καθώς και στο αντίστοιχο ζωικό μοντέλο της αυτοάνοσης ενγκεφαλομυελίτιδας (ΕΑΕ) στα ποντίκια. Συγκεκριμένα δείξαμε ότι τα MDSCs είναι αυξημένα στην περιφέρεια των ασθενών με ενεργή νόσο, ενώ συσσωρεύονται στα περιφερικά λεμφικά όργανα τωνζωών με ΕΑΕ λίγο πριν αυτά εισέλθουν στην φάση της ύφεσης. Απομόνωση των MDSCs από ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση έδειξε ότι αυτά τα κύτταρα μπορούν να καταστείλουν την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των αυτολογων CD4+ κυττάρων ex vivo. Ομοίως, ο αντίστοιχος πληθυσμός MDSCs στα ποντίκια με ΕΑΕ κατέστειλε τα αυτοδραστικά Thl και Thl7 κύτταρα και μείωσε σημαντικά τα συμπτώματα της ασθένεια. Συλλογικά, τα δεδομένα αυτής της μελέτης αποκαλύπτουν ότι τα MDSCs κατέχουν κεντρικό ρολό στην ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης στην πολλαπλή σκλήρυνση και δυνητικά στην θεραπεία διάφορων αυτοάνοσων ασθενειών.