Μελέτη των μηχανισμών αναιμίας με έμφαση στις διαταραχές της ομοιόστασης του σιδήρου και της ερυθροποίησης σε ασθενείς με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις εντερικές νόσους

Abstract

1. Inflammatory Bowel Diseases (IBD). IBD is a group of diseases characterized by chronic, relapsing destructive inflammation of the gastrointestinal tract. The clinical presentation includes a variety of symptoms such as chronic or recurrent diarrhea, often with mixture of blood, abdominal pain, fever and anemia. Moreover, not infrequently symptoms are accompanied by extraintestinal manifestations of the skin (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum), joints (arthralgia, peripheral arthritis, spondylitis) or eye (iridocyclitis, uveitis). IBD can be divided into two main forms: Crohn’s Disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC). In the West, the incidence and prevalence of IBD has increased in the past 50 years, up to 8-14/100,000 and 120-200/100,000 persons, respectively, for UC and 6-15/100,000 and 50-200/100,000 persons, respectively, for CD¹ . Family history is an important risk factor for IBD onset, with peak incidence in early adult period of life, although individuals of all ages can be affected. IBD are considered to be the result of a continuous, excessive inflammatory response to symbiotic bacteria, in a genetically predisposed host²,³. The first genome-wide association studies in IBD were published 10 years ago and since then many areas of genetic predisposition have been found on chromosomes 1, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 14, 16, 19 and X. Hugot et al.⁴ first announced in 1996 a correlation with chromosome 16q and five years later, the underlying gene CARD15 (or NOD2) was identified. More recently, over one year, seven genome-wide association studies have been published, and many additional genes for CD and UC have been identified (ATG16L1, IL23R, PTGER4, IRGM, NELL1). Data from immunological, microbiological and genetic studies favor an impaired interaction between host and microbes in the pathogenesis of IBD⁵. Microbial aberrations observed in patients with IBD, with consequent disruption of the intestinal flora, may be due to colonization by enteric pathogens, to host inflammatory response or to combination⁶. Furthermore, recent data, concerning pathogenesis of IBD, support the hypothesis of a significant interaction among 3 fundamental biological pathways of the cell: autophagy, microbial sensing and endoplasmic reticulum stress⁷. Other factors that play an important role in the pathogenesis of IBD are hypoxia, metabolic factors⁸, inflammatory cytokines⁹, and disorders of homeostasis regulation¹⁰. 2. Anemia of IBD. Anemia is one of the most common extraintestinal manifestations of IBD, with a strong impact on quality of life. According to the World Health Organization (WHO), anemia is defined as hemoglobin level below 120 g/L in women and 130 g/L in men, at sea level. The main cause of anemia in IBD patients is iron deficiency due to chronic blood loss and decreased absorption of iron from the intestinal mucosa, due to inflammation. However, anemia in IBD appears to have a multifactorial etiology, and frequently appears as the result of a combination of iron deficiency (most common cause) and anemia of inflammation or anemia of chronic disease (second most common cause). Iron deficiency takes place when loss of iron exceeds the amount of iron absorbed from the intestine. This situation of negative iron balance occurs when not enough iron is consumed, when iron absorption is suspended, when body requirements in iron are increased (e.g. during pregnancy or puberty) or due to iron loss, because of bleeding/blood loss. The main cause of iron deficiency is blood loss from the urogenital system in women or the gastrointestinal tract in both sexes. The anemia of IBD is mainly due to iron deficiency. Many of the above pathogenetic mechanisms play a role in the development of iron deficit in IBD. Another factor that influences the absorption of food iron is increased levels of hepcidin (as a result of chronic inflammation), leading to reduced outflow of iron from enterocytes. However, chronic blood loss from ulcerated intestinal mucosa remains the main cause of negative iron balance in IBD¹¹ . Anemia of chronic disease (ACD) seems to be the result of stimulation of the immune system from the underlying process and specific inflammatory cytokines, including tumor necrosis factor-alpha (TNFα), interferon-γ (IFNγ) and interleukin (IL)-1, 6, 8 and 10. So far, 3 main pathophysiological factors, underlying ACD, have been identified. All are induced by stimulation of the intrinsic immune mechanism: First, inflammation leads to iron retention within cells of the reticuloendothelial system, resulting in limited availability of iron for erythropoietic progenitor cells. Secondly, proliferation and differentiation of erythropoietic progenitor cells are down-regulated by cytokines and acute phase proteins. Thirdly, reduced production and biological activity of endogenous EPO induces development of ACD. Briefly, in ACD, several different pathophysiological mechanisms (corresponding cytokines) seem to be involved¹²,¹³: 1. Reduced life span of erythrocytes due to dyserythropoiesis, increased destruction rate and increased phagocytosis (TNFα). 2. Poor response of EPO production, for the corresponding degree of anemia, in many but not all patients (IL-1 & TNFα). 3. Decreased sensitivity of erythroid cells against EPO stimulation (IFNγ, IL-1, TNFα, hepcidin). 4. Inhibition of maturation and differentiation of erythroid cells (IFNγ, IL-1, TNFα, alpha1-antitrypsin). 5. Abnormal iron homeostasis due to increased expression of DMT1 (IFNγ) and TfR (IL-10) in macrophages, decreased expression of ferroportin 1 (elevated hepcidin concentration due to IFNγ and IL-6) in enterocytes (inhibition of iron absorption) and macrophages (suspension of iron recirculation), and increased rate of ferritin synthesis (TNFα, IL-1, IL-6, IL-10) (increased iron storage). Diagnostic approach to anemia in IBD, particularly concerning distinguish of iron deficiency anemia (IDA) from ACD, includes many well established and new generation laboratory markers, which, in combination, may diagnose the degree of involvement of each type of anemia, with great accuracy. Ferritin, with transferrin saturation and CRP, is the minimum group of tests required for IBD patients with anemia. The combination of serum ferritin and soluble transferrin receptor (sTfR) levels, can be used to identify iron deficiency (high sTfR, low ferritin), inflammation (normal sTfR and ferritin) or mixed states (increased sTfR, normal ferritin). Moreover, ferritin levels <30 micrograms/L (in combination with transferring saturation <16%) is an established marker of iron deficiency, in patients with inflammation. In the presence of inflammation, the lower limit of serum ferritin, which corresponds to normal iron stores, is 100 μg/L, so that diagnostic criteria for ACD is serum ferritin >100 μg/L and transferring saturation <16%. When ferritin levels are between 30 and 100 μg/L, a combination of true IDA and ACD is probable. Finally, serum ferritin can be used in the form of sTfR/log ferritin ratio, as a useful tool for IDA exclusion, when it is <1¹⁴. Iron metabolism regulators, hepcidin and prohepcidin, are under evaluation and it seems to play a central role in the development of anemia in IBD, but are rather inadequate to separate IDA from ACD. In addition, a variety of red cell and reticulocyte indices play a supporting role in the diagnosis of anemia in IBD, are still under evaluation, whereas some of them seem to reflect different pathophysiological mechanisms of anemia, very precisely¹⁵. Therapeutic approach to anemia in IBD involves iron replacement therapy (oral or intravenous), administration of erythropoietic agents, while recent trends include treatment of ACD. Hepcidin antagonists are expected to help patients with disorders of over-expression of this hormone, presented as IDA, on a basis of ACD¹⁶. 3. Clinical studies. The aims of clinical studies in this thesis were: 1. The survey of epidemiological, clinical and laboratory data on anemia in patients with IBD, who are monitored in the Gastroenterology Clinic at University Hospital of Heraklion. 2. The investigation of iron homeostasis disorders and their correlation with the mechanisms of inflammation in patients with IBD, with particular emphasis on the role of the protein hepcidin. 3. The investigation of erythropoiesis disorders in patients with IBD, with emphasis on the role of conventional and new generation blood markers in the diagnosis of erythropoiesis and iron homeostasis disorders. 4. The investigation of the effects of therapeutic interventions in the above mechanisms and parameters. …

1. Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Εντερικές Νόσοι Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Εντερικές Νόσοι (ΙΦΕΝ) είναι μία ομάδα νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από χρόνια, υποτροπιάζουσα καταστροφική φλεγμονή του γαστρεντερικού σωλήνα (ΓΕΣ). Εκδηλώνονται με μία ποικιλία συμπτωμάτων όπως χρόνια ή υποτροπιάζουσα διάρροια, συχνά με πρόσμιξη αίματος, κοιλιακό άλγος, πυρετό και αναιμία. Επιπροσθέτως, όχι σπάνια η συμπτωματολογία συνοδεύεται και από διάφορες εξωεντερικές εκδηλώσεις από το δέρμα (γαγγραινώδες πυόδερμα, οζώδες ερύθημα), τις αρθρώσεις (αρθραλγία, περιφερική αρθρίτιδα, σπονδυλίτιδα) ή τους οφθαλμούς (ιριδοκυκλίτιδα, ραγοειδίτιδα). Οι ΙΦΕΝ διακρίνονται σε δύο κύριες μορφές νόσου: τη Νόσο Crohn (NC) και την Ελκώδη Κολίτιδα (ΕΚ). Άλλες υποκατηγορίες περιλαμβάνουν την αδιευκρίνιστη κολίτιδα και τη μικροσκοπική (κολλαγονική) κολίτιδα. Συχνά οι ΙΦΕΝ συσχετίζονται με άλλα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα όπως η ψωρίαση, η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ΠΣΧ) και η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Στο Δυτικό κόσμο, η επίπτωση και ο επιπολασμός των ΙΦΕΝ έχει αυξηθεί τα τελευταία 50 έτη, έως 8-14/100000/έτος και 120-200/100000 άτομα, αντίστοιχα, για την ΕΚ και έως 6-15/100000/έτος και 50-200/100000 άτομα, αντίστοιχα, για τη NC. Ο επιπολασμός της NC στη Βόρεια Αμερική κυμαίνεται μεταξύ 44 και 201/100000 και της ΕΚ μεταξύ 37,5 και 238/100000. Στην Ευρώπη, ο επιπολασμός της NC κυμαίνεται μεταξύ 8 και 214/100000 ενώ της ΕΚ από 21 έως 294/100000. Όταν τα δεδομένα αναχθούν στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό, υπολογίζεται ότι στην Ευρώπη, περίπου 1 εκατομμύριο άτομα πάσχουν από NC και 1,4 εκατομμύρια από ΕΚ¹. Το οικογενειακό ιστορικό είναι ένας σοβαρός παράγοντας κινδύνου για την εκδήλωση ΙΦΕΝ, με κορύφωση της συχνότητας εμφάνισης την πρώιμη ενήλικη περίοδο της ζωής, μολονότι μπορούν να προσβληθούν άτομα κάθε ηλικίας. Οι ΙΦΕΝ θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μίας συνεχούς, υπέρμετρης φλεγμονώδους απάντησης σε συμβιωτικά μικρόβια, σε έναν γενετικά προδιατεθειμένο ξενιστή²,³. Οι πρώτες μελέτες ευρείας γενετικής διασύνδεσης στις ΙΦΕΝ δημοσιεύθηκαν προ 10ετίας και έκτοτε έχουν ανακαλυφθεί πολλές περιοχές γενετικής προδιάθεσης στα χρωμοσώματα 1, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 14, 16, 19 και Χ. Οι Hugot και συν.⁴ ήταν οι πρώτοι που ανακοίνωσαν συσχέτιση με το χρωμόσωμα 16q το 1996 και πέντε χρόνια αργότερα, ταυτοποίησαν το υποκείμενο γονίδιο CARD15 (ή NOD2). Πιο πρόσφατα, σε διάστημα ενός έτους έχουν δημοσιευθεί επτά μελέτες συσχέτισης ολικού γονιδιώματος (whole genome association studies, WGAS) όπου έχουν ανακαλυφθεί επιπλέον γονίδια για τη NC και την ΕΚ (ATG16L1, IL23R, PTGER4, IRGM, NELL1). Δεδομένα από ανοσολογικές, μικροβιολογικές και γενετικές μελέτες συνηγορούν υπέρ μίας διαταραγμένης αλληλεπίδρασης μεταξύ ξενιστή και μικροβίων, όσον αφορά την παθογένεση των ΙΦΕΝ⁵. Η μικροβιακή εκτροπή που παρατηρείται σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, με τη συνακόλουθη αποδιοργάνωση της εντερικής χλωρίδας, μπορεί να οφείλεται σε αποικισμό από εντερικά παθογόνα, σε φλεγμονώδη αντίδραση του ξενιστή ή σε συνδυασμό αυτών⁶. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια ολοένα και περισσότερα δεδομένα υποστηρίζουν το γεγονός μίας σημαντικής αλληλεπίδρασης ανάμεσα σε 3 θεμελιώδη βιολογικά μονοπάτια του κυττάρου, σχετικά με την παθογένεση των ΙΦΕΝ: της αυτοπεψίας, της αναγνώρισης των μικροβίων και του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου⁷. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την παθογένεση των ΙΦΕΝ είναι η υποξία, μεταβολικοί παράγοντες⁸, οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες⁹, όπως και διαταραχές διαφόρων ομοιοστατικών μηχανισμών¹⁰. Η τρέχουσα άποψη για τη διάγνωση των ΙΦΕΝ είναι ότι αυτή γίνεται στη βάση του συνδυασμού κλινικών, ενδοσκοπικών, απεικονιστικών, ιστολογικών και ορολογικών κριτηρίων. Το θεραπευτικό πλάνο για ένα ασθενή με ΙΦΕΝ θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την ενεργότητα, την εντόπιση και τη συμπεριφορά της νόσου. Η απόφαση για τη χρήση ενός φαρμάκου επηρεάζεται από την ισορροπία ανάμεσα στη θεραπευτική του δράση και τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, την ανταπόκριση σε προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα και την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων και άλλων επιπλοκών. Οι θεραπευτικές επιλογές για τις ΙΦΕΝ περιλαμβάνουν τοπικά ή συστηματικά αμινοσαλικυλικά, τοπικά ή συστηματικά κορτικοστεροειδή, αντιβιοτικά, ανοσοτροποποιητικά (αζαθειοπρίνη/6-μερκαπτοπουρίνη, μεθοτρεξάτη), κυκλοσπορίνη και βιολογικούς παράγοντες (infliximab, adalimumab, κλπ). Σημαντικό ρόλο επίσης παίζουν η διαιτητική υποστήριξη και η χειρουργική παρέμβαση, της οποίας σημαντική παράμετρος επιτυχίας είναι η επιλογή του κατάλληλου τύπου επέμβασης και της κατάλληλης χρονικής στιγμής για τη διενέργειά της¹¹,¹². 2. Η αναιμία στις ΙΦΕΝ. Η αναιμία είναι μία από τις συχνότερες εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΙΦΕΝ, με ισχυρή επίδραση στην ποιότητα ζωής. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), ως αναιμία ορίζεται το επίπεδο αιμοσφαιρίνης κάτω από 120 g/L σε γυναίκες (<110 g/L για εγκύους) και κάτω από 130 g/L σε άνδρες, στο επίπεδο της θάλασσας. Η αναιμία στους ασθενείς με ΙΦΕΝ μπορεί να οφείλεται πρωταρχικά σε σιδηροπενία εξαιτίας χρόνιας απώλειας αίματος αλλά και μειωμένης απορρόφησης του σιδήρου των τροφών από τον εντερικό βλεννογόνο, λόγω της φλεγμονής. Ωστόσο, η αναιμία των ΙΦΕΝ φαίνεται να είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, και συχνότερα εμφανίζεται ως το αποτέλεσμα του συνδυασμού της σιδηροπενίας (συχνότερης αιτίας) και της αναιμίας της φλεγμονής ή αναιμίας χρονίας νόσου (δεύτερης συχνότερης αιτίας). Στη βιβλιογραφία, ο επιπολασμός της αναιμίας σε ασθενείς με ΙΦΕΝ κυμαίνεται από 6% έως 74%¹³,¹⁴. Μετά από μία ενδελεχή διερεύνηση της βιβλιογραφίας, σε βάθος χρόνου, η υπολογιζόμενη μέση τιμή του επιπολασμού της αναιμίας στις ΙΦΕΝ, φαίνεται να κυμαίνεται γύρω στο 17%¹⁵. Σε μία συστηματική ανασκόπηση¹³, ο επιπολασμός της σιδηροπενίας κυμαινόταν μεταξύ 36% και 90%, ανάλογα με τον ορισμό της σιδηροπενίας και τον πληθυσμό ελέγχου. Σιδηροπενία λαμβάνει χώρα όταν η απώλεια σιδήρου υπερβαίνει το ποσό σιδήρου που απορροφάται από το έντερο. Η κατάσταση αυτή του αρνητικού ισοζυγίου σιδήρου εμφανίζεται όταν δεν καταναλώνεται αρκετός σίδηρος, όταν αναστέλλεται η απορρόφηση σιδήρου, όταν αυξάνονται οι ανάγκες του οργανισμού σε σίδηρο (π.χ. κατά την κύηση ή την ήβη) ή εξαιτίας απώλειας σιδήρου λόγω αιμορραγίας/απώλειας αίματος. Το κύριο αίτιο σιδηροπενίας είναι η απώλεια αίματος από το ουρογεννητικό σύστημα στις γυναίκες ή από το γαστρεντερικό σωλήνα και στα δύο φύλα. Η αναιμία των ΙΦΕΝ οφείλεται κυρίως σε σιδηροπενία. Πολλοί από τους προαναφερθέντες παθογενετικούς μηχανισμούς παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη ελλείμματος σιδήρου στις ΙΦΕΝ. Οι ασθενείς με ΙΦΕΝ, κυρίως οι γυναίκες, εμφανίζουν μειωμένη ημερήσια πρόσληψη σιδήρου, κυρίως μη-αιμικού σιδήρου, κατά κύριο λόγο εξαιτίας της αποφυγής τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες, πλούσιων ή εμπλουτισμένων με σίδηρο, που θα μπορούσαν ενδεχομένως να επιδεινώσουν τη συμπτωματολογία της νόσου. Φτωχή απορρόφηση σιδήρου εξαιτίας δομικών αλλαγών στο βλεννογόνο αναμένεται μόνο στη σχετικά σπάνια μορφή της NC του ανωτέρου πεπτικού, μολονότι δυσαπορρόφηση σιδήρου έχει περιγραφεί σε πάνω από 90% των παιδιατρικών ασθενών με ΙΦΕΝ. Ένας επιπλέον παράγοντας που επηρεάζει την απορρόφηση του σιδήρου των τροφών είναι τα αυξημένα επίπεδα hepcidin (σαν αποτέλεσμα χρόνιας φλεγμονής), που οδηγούν σε μειωμένη εκροή σιδήρου από τα εντεροκύτταρα. Ωστόσο, η κύρια αιτία αρνητικού ισοζυγίου σιδήρου στις ΙΦΕΝ παραμένει η χρόνια απώλεια αίματος από τον εξελκωμένο εντερικό βλεννογόνο¹⁶. Η αναιμία χρονίας νόσου (ΑΧΝ) φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα της διέγερσης του ανοσολογικού συστήματος από την υποκείμενη διεργασία και συγκεκριμένες φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, συμπεριλαμβανομένου του tumor necrosis factor alpha (TNFα), της ιντερφερόνης γ (IFNγ) και των ιντερλευκινών (IL) 1, 6, 8 και 10. Μέχρι σήμερα, έχουν ταυτοποιηθεί 3 κύριοι παθοφυσιολογικοί παράγοντες, υποκείμενοι της ΑΧΝ. Όλοι μοιράζονται το κοινό χαρακτηριστικό ότι επάγονται μετά από διέγερση του εγγενούς ανοσολογικού μηχανισμού: Πρώτον, η φλεγμονή οδηγεί σε κατακράτηση του σιδήρου εντός των κυττάρων του ΔΕΣ, έχοντας σαν αποτέλεσμα περιορισμένη διαθεσιμότητα σιδήρου για τα προγονικά ερυθροποιητικά κύτταρα. Δεύτερον, οι κυτταροκίνες και οι πρωτεΐνες οξείας φάσης επηρεάζουν αρνητικά τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των προγονικών ερυθροποιητικών κυττάρων. Τρίτον, στην ανάπτυξη ΑΧΝ συμβάλει και η ελαττωμένη παραγωγή και βιολογική δράση της ενδογενούς ΕΡΟ. Επιγραμματικά, στην ΑΧΝ, φαίνεται να εμπλέκονται διάφοροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί (αντίστοιχες κυτταροκίνες)¹⁷,¹⁸: 6. Ελαττωμένη διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων εξαιτίας δυσερυθροποίησης, αυξημένου ρυθμού καταστροφής και αυξημένης φαγοκυττάρωσης (TNFα). 7. Ανεπαρκής ανταπόκριση της παραγωγής EPO για τον αντίστοιχο βαθμό αναιμίας σε πολλούς, αλλά όχι όλους τους ασθενείς (IL-1 & TNFα). 8. Ελαττωμένη ευαισθησία των κυττάρων της ερυθράς σειράς στην EPO (IFNγ, IL1, TNFα, hepcidin). 9. Αναστολή της ωρίμανσης και διαφοροποίησης των κυττάρων της ερυθράς σειράς (IFNγ, IL-1, TNFα, α1-αντιθρυψίνη). 10. Παθολογική ομοιόσταση του σιδήρου εξαιτίας αυξημένης έκφρασης του DMT1 (IFNγ) και του TfR (IL-10) στα μακροφάγα, μειωμένης έκφρασης της ferroportin 1 (αυξημένες συγκεντρώσεις hepcidin λόγω IFNγ και IL-6) στα εντεροκύτταρα (αναστολή απορρόφησης σιδήρου) και μακροφάγα (αναστολή επανακυκλοφορίας του σιδήρου), και αυξημένου ρυθμού σύνθεσης της φερριτίνης (TNFα, IL-1, IL-6, IL-10) (αυξημένη αποθήκευση σιδήρου). Η διαγνωστική προσέγγιση της αναιμίας των ΙΦΕΝ, κυρίως στο πεδίο διαχωρισμού της σιδηροπενικής αναιμίας (ΣΠΑ) από την ΑΧΝ, περιλαμβάνει πληθώρα εδραιωμένων αλλά και νέας γενιάς εργαστηριακών δεικτών, η συνδυαστική χρήση των οποίων μπορεί να διαγνώσει με μεγάλη ακρίβεια το βαθμό συμμετοχής του κάθε τύπου αναιμίας. Η φερριτίνη, μαζί με τον κορεσμό τρανσφερρίνης και τη CRP, είναι ο ελάχιστος έλεγχος για τους ασθενείς με ΙΦΕΝ και αναιμία. Ο συνδυασμός επιπέδων φερριτίνης ορού με τα επίπεδα του διαλυτού υποδοχέα τρανσφερρίνης (sTfR), μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση σιδηροπενίας (υψηλός sTfR, χαμηλή φερριτίνη), φλεγμονής (φυσιολογικός sTfR και φερριτίνη) ή μικτών καταστάσεων (αυξημένος sTfR, φυσιολογική φερριτίνη). Επιπλέον, φερριτίνη <30 μg/L (σε συνδυασμό με κορεσμό τρανσφερρίνης <16%) είναι ένας εδραιωμένος δείκτης σιδηροπενίας σε ασθενείς με φλεγμονή. Σε παρουσία φλεγμονής, το κατώτερο όριο φερριτίνης ορού που αντιστοιχεί σε φυσιολογικές αποθήκες σιδήρου είναι τα 100 μg/L, έτσι τα διαγνωστικά κριτήρια για την ΑΧΝ είναι φερριτίνη ορού >100 μg/L και κορεσμός τρανσφερρίνης <1¹⁹. Οι ρυθμιστές μεταβολισμού του σιδήρου, hepcidin και prohepcidin, βρίσκονται υπό αξιολόγηση, φαίνεται ότι έχουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη αναιμίας στις ΙΦΕΝ, αλλά είναι μάλλον ανεπαρκείς για το διαχωρισμό ΣΠΑ και ΑΧΝ. Επιπλέον, μία πληθώρα δεικτών των ερυθρών και των ΔΕΚ (εύρος κατανομής ερυθρών, ποσοστό υπόχρωμων ερυθρών, ψευδαργυρική πρωτοπορφυρίνη, μέσος όγκος ΔΕΚ, αιμοσφαιρίνη των ΔΕΚ, IRF, RSF, εύρος κατανομής των ΔΕΚ, κλπ) έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διάγνωση της αναιμίας των ΙΦΕΝ, βρίσκονται ακόμη υπό αξιολόγηση, ενώ κάποιοι φαίνεται ότι αντανακλούν με μεγάλη ακρίβεια διάφορους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς αναιμίας²⁰. Η θεραπευτική προσέγγιση της αναιμίας των ΙΦΕΝ περιλαμβάνει τη θεραπεία υποκατάστασης με σίδηρο (από του στόματος ή ενδοφλεβίως), τη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων, ενώ τελευταία φαίνεται να εξελίσσεται ο τομέας θεραπείας της ΑΧΝ. Οι ανταγωνιστές της hepcidin αναμένεται να ωφελήσουν ασθενείς με νοσήματα υπερέκφρασης της ορμόνης αυτής, που εκδηλώνονται με εικόνα συστηματικής ΣΠΑ, σε έδαφος ΑΧΝ²¹. 3. Κλινικές μελέτες. Οι στόχοι των κλινικών μελετών, στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν: 5. Η καταγραφή των επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων, σχετικά με την αναιμία σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, που παρακολουθούνται στη Γαστρεντερολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου. 6. Η μελέτη των διαταραχών της ομοιόστασης της σιδήρου και η συσχέτισή τους με τους μηχανισμούς φλεγμονής, σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, με ιδιαίτερη έμφαση στη μελέτη του ρόλου της πρωτεΐνης hepcidin. 7. Η μελέτη των διαταραχών ερυθροποίησης σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, με έμφαση στο ρόλο συμβατικών και νέας γενιάς αιματολογικών δεικτών στη διάγνωση διαταραχών ερυθροποίησης αλλά και ομοιόστασης του σιδήρου. 8. Η μελέτη της επίδρασης θεραπευτικών παρεμβάσεων στους ανωτέρω μηχανισμούς και στις ανωτέρω παραμέτρους. …