Μελέτη και κλινικοπαθολογική συσχέτιση των αυξητικών παραγόντων VEGF-C και VEGF-D στον καρκίνο του στομάχου

Abstract

BACKGROUND: Cumulative evidence demonstrate that lymphangiogenic Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) -C and –D are over-expressed and associated to lymph node metastasis (LNM) in gastric cancer. The aim of this study is to investigate whether preoperative serum levels of VEGF-C and VEGF-D could be useful tumor markers in patients with operable gastric adenocarcinoma. METHODS: We examined preoperative serum samples from 40 patients and 40 controls using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). In the patients’ group a second sample was harvested on the 10th postoperative day. Logistic regression analysis was implemented. VEGF-C and VEGF-D were studied independently and in combination with Ca19-9 and CEA. RESULTS: Preoperative VEGF-C was significantly lower in patients as compared to controls; preoperative VEGF-C was also significantly lower than postoperative VEGF-C (p<0.001). Preoperative VEGF-D was significantly higher in patients as compared to controls; preoperative VEGF-D was also significantly higher than postoperative VEGF-D (p<0.001). ROC curve analysis identified a VEGF-C/VEGF-D cut-off value of <2.7 for the presence of gastric cancer, with 83% sensitivity and 75% specificity, 77% PPV and 82% NPV (p<0.001). Backward stepwise selection modeling including sex, age, VEGF-D and Ca19-9, predicted the presence of lymph node metastasis with 86% sensitivity, 82% specificity, 92% PPV and 70% NPV (p<0.001). An ordinal regression model including sex, age, VEGF-D, CEA and Ca19-9 was extracted for stratified prediction of LNM, with 69.7% accuracy for 0 LNM, 58.4 % accuracy for 1-6 LNM and 76.7% accuracy for 7+ LNM (p<0.01). CONCLUSION: Circulating levels of VEGF-C and VEGF-D could play a role as surrogate biomarkers for serological detection and staging in gastric cancer.

ΣΚΟΠΟΣ. Οι λεμφαγγειογενετικοί αυξητικοί παράγοντες VEGF-C και VEGF-D έχουν συσχετιστεί μέσα από άμεσα πειραματικά δεδομένα και έμμεσες κλινικοπαθολογικές μελέτες με την παρουσία καρκίνου του στομάχου και την λεμφαδενική διασπορά της νόσου. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να ερευνήσουμε αν τα επίπεδα των αυξητικών παραγόντων στον ορό είναι χρήσιμοι καρκινικοί δείκτες σε ασθενείς με εξαιρέσιμο καρκίνο του στομάχου, τόσο ανεξάρτητα όσο και σε συνδυασμό με τους συνήθεις δείκτες CEA και Ca19-9. ΥΛΙΚΟ. O πληθυσμός της μελέτης περιλαμβάνει 40 ασθενείς με προεγχειριτικά τεκμηριωμένο με βιοψία αδενοκαρκίνωμα, οι οποίοι υποβλήθηκαν εκλεκτικά σε θεραπευτική γαστρεκτομή. Στην ομάδα ελέγχου περιλαμβάνονται 40 άτομα κατ’ αναλογία φύλου και ηλικίας ± 3 έτη που υποβλήθηκαν εκλεκτικά σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή ή πλαστική βουβωνοκήλης. ΜΕΘΟΔΟΣ. Οι συγκεντρώσεις των VEGF-C και VEGF-D μετρήθηκαν με τη μέθοδο ELISA σε δείγμα περιφερικού αίματος την ημέρα πριν την επέμβαση. Στους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου λήφθηκε και δεύτερο δείγμα την 10η μετεγχειρητική ημέρα. Για την επεξεργασία των αποτελεσμάτων δομήθηκαν μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. Η προεγχειρητική συγκέντρωση του VEGF-C ήταν στατιστικώς λίαν σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες (p<0.001). Η προεγχειρητική συγκέντρωση του VEGF-D ήταν στατιστικώς λίαν σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες (p<0.001). Μετεγχειρητικά η συγκέντρωση του VEGF-C αυξήθηκε λίαν σημαντικά (p<0.001) ενώ η συγκέντρωση του VEGF-D μειώθηκε λίαν σημαντικά (p<0.001) σε σύγκριση με τα προεγχειρητικά επίπεδα. Με κατωφλίωση την τιμή <2.7 ο λόγος συγκεντρώσεων VEGF-C/VEGF-D προέβλεψε την παρουσία καρκίνου του στομάχου με 79% ακρίβεια, 77% θετική προγνωστική αξία και 82% αρνητική προγνωστική αξία (p<0.001). Προγνωστικό μοντέλο με μεταβλητές την συγκέντρωση VEGF-D, Ca19-9, φύλο και ηλικία προέβλεψε την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων με 84% ακρίβεια, 92% θετική προγνωστική αξία και 70% αρνητική προγνωστική αξία (p<0.001). Δεύτερο προγνωστικό μοντέλο με μεταβλητές την συγκέντρωση VEGF-D, Ca19-9, CEA, φύλο και ηλικία προέβλεψε τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων με ακρίβεια 69.7% για την κατηγορία 0 λεμφαδένες, 58.4% για την κατηγορία 1-6 λεμφαδένες και 76.7% για την κατηγορία 7+ λεμφαδένες αντίστοιχα (p<0.01). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ. Οι αυξητικοί παράγοντες VEGF-C και VEGF-D εμφανίζουν δυνητική χρησιμότητα σαν ορολογικοί καρκινικοί δείκτες για την διάγνωση και σταδιοποίηση του εξαιρέσιμου καρκίνου του στομάχου.