Πειραματική μελέτη αναστολής του σχηματισμού μετεγχειρητικών ενδοπεριτοναϊκών συμφύσεων

Abstract

This experimental study was undertaken in the context of research to prevent adhesion formation; it investigates, for the first time, the anti-adhesive action of: a) activated drotrecogin alpha (Xigris®, Lilly); b) beractant (Survanta®, Abbott); and c) their combination. Xigris is a recombinant form of human activated protein C, which has anti-thrombotic, anti-apoptotic, anti-inflammatory and profibrinolytic properties. Beractant is a pulmonary surfactant intended for intra-tracheal use, which is indicated for prevention and treatment of respiratory distress syndrome in premature infants. The selection of these factors was made on the basis of their properties, action and characteristics. For the purposes of the experiment were used 40 female New Zealand white rabbits, randomly distributed into four groups of ten. The animals underwent median sub-umbilical laparotomy under general anesthesia and adhesion formation was induced by standard lesions of defined areas on the right ventral parietal peritoneum, the serosa of cecum and colon and the right uterine horn. The first group was the control group and no substance was administered intra-peritoneally. The second group received activated drotrecogin alpha (Xigris®, Lilly), the third group the exogenous surfactant beractant (Survanta®, Abbott), while the fourth group received a combination of the two previous substances. Experimental animals were sacrificed after three weeks. The adhesions created were recorded, classified and graded in accordance with the descriptive system of classification and grading of the experimental model. Samples were taken for microscopic examination from all experimental animals. In cases where adhesions were formed, these were taken as a whole, with part of the surfaces enclosing them. In cases where no adhesions were formed, pieces of the areas had suffered lesions during the experimentation were taken. The macroscopic findings, microscopic and statistical analysis have led to the following conclusions: 1) Activated drotrecogin alpha (Xigris®, Lilly) administered intra-peritoneally had a significant anti-adhesive action. More specifically, this factor was found to be more effective in regard to: a) the number of solid-strong adhesions formed per experimental group; b) the adhesion attenuation process; and c) the participation of the right uterine horn. In one case the appearance of undesirable side-effect was attributed to the fibrolytic action of the substance. The cost reduced to the proposed regimen came to 38.2 €/kg body weight.2) The application of the exogenous surfactant beractant (Survanta®, Abbott) intra-peritoneally also led to significant reduction of post-surgical adhesions. More specifically, this factor was found to be effective in regard to: a) the number of solid-strong adhesions formed per experimental group; b) the overall severity of the lesion; and c) the full and homogenous serosa mesotheliosis. It caused no side-effects and the cost reduced to the proposed regimen came to 27.8 €/kg body weight. 3) The combination of the two factors did not show any advantage when compared to their individual administration. It is concluded that intra-peritoneal administration of the factors under investigation could be a reliable and safe solution in preventing post-surgical adhesions. More, extensive studies are necessary to confirm the results of this study in regard to the effectiveness and safety of the substances involved and, probably, to improve their use so as to achieve a more effective and ‘balanced’ anti-adhesive action, aiming at their further application on humans regardless of age.

Στα πλαίσια της έρευνας που διεξάγεται στο πεδίο της πρόληψης της συμφυσιογένεσης εντάσσεται και η παρούσα πειραματική μελέτη στην οποία μελετήθηκε για πρώτη φορά η αντισυμφυσιογόνος δράση: α) της ενεργοποιημένης δροτρεκογίνης άλφα (Xigris®, Lilly), β) του παράγοντα beractant (Survanta®, Abbott) και γ) του συνδυασμού τους. Η επιλογή των παραγόντων αυτών έγινε με βάση τις ιδιότητες, τις δράσεις και τα χαρακτηριστικά τους. Συγκεκριμένα, για τη διεξαγωγή του πειράματος χρησιμοποιήθηκαν 40 θηλυκοί κόνικλοι New Zealand, που κατανεμήθηκαν τυχαία σε τέσσερις ισάριθμες ομάδες. Τα πειραματόζωα υποβλήθηκαν σε μέση υπομφάλιο λαπαροτομία με σκοπό την πρόκληση συγκεκριμένων βλαβών στο περίτονο και στο περισπλάχνιο πέταλο του περιτοναίου τους. Στην πρώτη ομάδα, που αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου, δε χορηγήθηκε τίποτα ενδοπεριτοναϊκά. Στη δεύτερη ομάδα χορηγήθηκε ενεργοποιημένη δροτρεκογίνη άλφα (Xigris®, Lilly). Στην τρίτη ομάδα χορηγήθηκε εξωγενής επιφανειοδραστικός παράγοντας beractant (Survanta®, Abbott), ενώ στην τέταρτη ομάδα χορηγήθηκε συνδυασμός των δύο προηγούμενων παραγόντων. Τα πειραματόζωα θυσιάστηκαν μετά από τρεις εβδομάδες. Οι συμφύσεις που σχηματίσθηκαν καταγράφηκαν ταξινομήθηκαν και βαθμονομήθηκαν σύμφωνα με το περιγραφικό σύστημα ταξινόμησης και βαθμονόμησης του πειραματικού μοντέλου. Για μικροσκοπική εξέταση ελήφθησαν δείγματα από όλα τα πειραματόζωα. Στις περιπτώσεις που σχηματίσθηκαν συμφύσεις ελήφθησαν ακέραιες οι συμφύσεις με τμήμα των επιφανειών που τις περιέκλειαν. Στις περιπτώσεις που δεν σχηματίσθηκαν συμφύσεις ελήφθησαν τεμάχια του περίτονου και του περισπλάχνιου πετάλου που υπέστησαν βλάβες κατά την εκτέλεση του πειραματισμού. Από τα μακροσκοπικά ευρήματα, τη μικροσκοπική και τη στατιστική ανάλυση προκύπτουν τα εξής συμπεράσματα: 1) Η ενεργοποιημένη δροτρεκογίνη άλφα (Xigris®, Lilly) χορηγούμενη ενδοπεριτοναϊκά άσκησε σημαντική αντισυμφυσιογόνο δράση. Ειδικότερα, ο συγκεκριμένος παράγοντας ελέγχθηκε αποτελεσματικότερος ως προς: α) τον αριθμό στέρεων - ισχυρών συμφύσεων που σχηματίσθηκαν ανά πειραματική ομάδα, β) τη διαδικασία «απολέπτυνσης» των συμφύσεων και γ) τη συμμετοχή του δεξιού μητριαίου κέρατος. Σε μία περίπτωση η εμφάνιση ανεπιθύμητης ενέργειας αποδίδεται στην ινωδολυτική της δράση. Το κόστος αναγόμενο στο προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα διαμορφώνεται σε 38,2 €/kg Σ.Β. 2) Η εφαρμογή του εξωγενούς επιφανειοδραστικού παράγοντα beractant (Survanta®, Abbott) ενδοπεριτοναϊκά οδήγησε επίσης σε σημαντική μείωση των μετεγχειρητικών συμφύσεων. Ειδικότερα, ο συγκεκριμένος παράγοντας ελέγχθηκε αποτελεσματικότερος ως προς: α) το συνολικό αριθμό συμφύσεων ανά πειραματική ομάδα, β) τη συνολική βαρύτητα της βλάβης και γ) την ομοιόμορφη και πλήρη μεσοθηλίωση των ορογόνων υμένων. Δεν προκάλεσε ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ το κόστος αναγόμενο στο προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα διαμορφώνεται σε 27,8 €/kg Σ.Β. 3) Ο συνδυασμός των παραγόντων δεν υπερτέρησε έναντι της μεμονωμένης χορήγησής των. Συμπεραίνεται ότι η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση των παραγόντων που μελετήθηκαν θα μπορούσε να αποτελεί μία αξιόπιστη και ασφαλή λύση στην προσπάθεια πρόληψης των μετεγχειρητικών συμφύσεων. Προς την κατεύθυνση αυτή απαιτούνται εκτενέστερες μελέτες που θα επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα της παρούσης έρευνας ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των παραγόντων και θα στραφούν πιθανώς στην περαιτέρω βελτίωσή τους, με στόχο την περαιτέρω εφαρμογή τους στον άνθρωπο ανεξαρτήτως ηλικίας.