Περίληψη
Η μεθαδόνη (MDN) χρησιμοποιείται ευρέως στην θεραπεία
υποκατάστασης εξαρτημένων από οπιοειδή ατόμων και αποτελεί την μόνη
θεραπεία υποκατάστασης που επιτρέπεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
και της επιλόχειας περιόδου, στην Ελλάδα και σε άλλες χώρες. Η
φαρμακοκινητική και η βιοδιαθεσιμότητα της MDN ποικίλλουν από άτομο σε
άτομο. Η παρακολούθηση των επιπέδων της MDN και των μεταβολιτών της
(EDDP και EMDP) στο πλάσμα ασθενών που συμμετέχουν σε πρόγραμμα
υποκατάστασης, είναι πολλές φορές αναγκαία προκειμένου να ρυθμιστεί το
δοσολογικό σχήμα του ασθενή και η θεραπεία υποκατάστασης να είναι
αποτελεσματική. Επίσης, η MDN, η EDDP και η EMDP απεκκρίνονται στο
μητρικό γάλα, ενώ δεν υπάρχει καθορισμένη σχέση μεταξύ του δοσολογικού
σχήματος MDN και των επιπέδων αυτής και των μεταβολιτών της στο μητρικό
γάλα. Επομένως, ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της MDN και των
μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα θεωρείται απαραίτητος για τη διερεύνηση
της ασφάλειας του θηλασμού νεογνών που ο ...
Η μεθαδόνη (MDN) χρησιμοποιείται ευρέως στην θεραπεία
υποκατάστασης εξαρτημένων από οπιοειδή ατόμων και αποτελεί την μόνη
θεραπεία υποκατάστασης που επιτρέπεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
και της επιλόχειας περιόδου, στην Ελλάδα και σε άλλες χώρες. Η
φαρμακοκινητική και η βιοδιαθεσιμότητα της MDN ποικίλλουν από άτομο σε
άτομο. Η παρακολούθηση των επιπέδων της MDN και των μεταβολιτών της
(EDDP και EMDP) στο πλάσμα ασθενών που συμμετέχουν σε πρόγραμμα
υποκατάστασης, είναι πολλές φορές αναγκαία προκειμένου να ρυθμιστεί το
δοσολογικό σχήμα του ασθενή και η θεραπεία υποκατάστασης να είναι
αποτελεσματική. Επίσης, η MDN, η EDDP και η EMDP απεκκρίνονται στο
μητρικό γάλα, ενώ δεν υπάρχει καθορισμένη σχέση μεταξύ του δοσολογικού
σχήματος MDN και των επιπέδων αυτής και των μεταβολιτών της στο μητρικό
γάλα. Επομένως, ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της MDN και των
μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα θεωρείται απαραίτητος για τη διερεύνηση
της ασφάλειας του θηλασμού νεογνών που οι μητέρες τους συμμετέχουν σε
πρόγραμμα υποκατάστασης με MDN.
Σκοπός αυτής της Διδακτορικής Διατριβής ήταν η ανάπτυξη,
βελτιστοποίηση και αξιολόγηση μεθόδων αεριοχρωματογραφίας σε
συνδυασμό με φασματομετρία μαζών για τον προσδιορισμό της MDN, της
EDDP και της EMDP, σε πλάσμα και μητρικό γάλα. Η κατεργασία των
βιολογικών δειγμάτων περιελάμβανε καταβύθιση πρωτεϊνών με ακετονιτρίλιο
και εκχύλιση στερεής φάσης. Στις μεθόδους χρησιμοποιήθηκε η MDN-d9 ως
εσωτερικό πρότυπο για τον προσδιορισμό της MDN και της EMDP, ενώ η
EDDP-d3 της EDDP. Οι παράμετροι αξιολόγησης των μεθόδων ήταν:
εκλεκτικότητα, ειδικότητα, γραμμικότητα, κατώτατο όριο ανίχνευσης και
ποσοτικοποίησης, επαναληψιμότητα, ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα,
ορθότητα εντός της ημέρας και δια των ημερών, απόλυτη ανάκτηση και
ανθεκτικότητα των μεθόδων, καθώς και σταθερότητα των αναλυτών σε
πρότυπα διαλύματα και εμβολιασμένα βιολογικά δείγματα.
Οι αναπτυχθείσες μέθοδοι μπορούν να βρουν εφαρμογή: α) στην
παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου σε ασθενείς που συμμετέχουν
σε πρόγραμμα υποκατάστασης με MDN, β) στον προσδιορισμό των
συγκεντρώσεων MDN και μεταβολιτών της σε δείγματα πλάσματος που
ελήφθησαν από το αρτηριακό και φλεβικό αίμα του ομφάλιου λώρου,
προκειμένου να διερευνηθεί η έκθεση του εμβρύου σε MDN και γ) στον
προσδιορισμό των συγκεντρώσεων της MDN και των μεταβολιτών της στο
μητρικό γάλα γυναικών που συμμετέχουν σε πρόγραμμα υποκατάστασης.
Παράλληλα, οι αναπτυχθείσες μέθοδοι μπορούν να βρουν εφαρμογή στην
αντιμετώπιση διαγνωστικών προβλημάτων στο πλαίσιο της Κλινικής και
Δικαστικής Τοξικολογίας, και να παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες για την
αποδοχή ή μη του θηλασμού νεογνών που οι μητέρες τους συμμετέχουν σε
πρόγραμμα υποκατάστασης με MDN.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
Methadone (MDN) is used extensively for the maintenance of opioid
addicts and it is the only treatment approved for opiate substitution during
pregnancy and postpartum period, in Greece and in other countries. There are
inter-individual differences in bioavailability and pharmacokinetic of MDN.
Therapeutic monitoring of MDN and its metabolites (EDDP and EMDP)
plasma levels is often necessary, in order to determine MDN dose and to
obtain maximum treatment efficacy. Furthermore, MDN, EDDP and EMDP
are excreted into breast milk, but there is no correlation between the MDN
dose and breast milk MDN and its metabolites levels. Subsequently, the
determination of MDN and its metabolites concentrations in breast milk is
needed for the investigation of breastfeeding safety of newborns whose
mothers are MDN maintained.
The purpose of this study was to develop, optimize and validate gas
chromatography-mass spectrometric methods for the determination of MDN,
EDDP and EMDP in plasma an ...
Methadone (MDN) is used extensively for the maintenance of opioid
addicts and it is the only treatment approved for opiate substitution during
pregnancy and postpartum period, in Greece and in other countries. There are
inter-individual differences in bioavailability and pharmacokinetic of MDN.
Therapeutic monitoring of MDN and its metabolites (EDDP and EMDP)
plasma levels is often necessary, in order to determine MDN dose and to
obtain maximum treatment efficacy. Furthermore, MDN, EDDP and EMDP
are excreted into breast milk, but there is no correlation between the MDN
dose and breast milk MDN and its metabolites levels. Subsequently, the
determination of MDN and its metabolites concentrations in breast milk is
needed for the investigation of breastfeeding safety of newborns whose
mothers are MDN maintained.
The purpose of this study was to develop, optimize and validate gas
chromatography-mass spectrometric methods for the determination of MDN,
EDDP and EMDP in plasma and breast milk. Sample preparation included
protein precipitation with acetonitrile and solid-phase extraction of the three
analytes. MDN-d9 was used as internal standard for the determination of
MDN and EMDP, while EDDP-d3 for EDDP. The following parameters were
used to validate the GC/MS methods: selectivity, specificity, linearity, limit of
detection (LOD), limit of quantification (LOQ), intra- / inter-day precision and
accuracy, absolute recovery and robustness, as well as the stability of
standards and spiked biological samples.
The methods developed could be used for: a) therapeutic drug level
monitoring in patients that follow MDN maintenance programs, b)
determination of MDN and its metabolites in plasma samples obtained from
arterial and venous umbilical cord blood in order to investigate MDN exposure
of the fetus and c) determination of MDN and its metabolites concentrations in
breast milk of MDN maintained mothers. Furthermore, the methods developed
could find significant applications in Clinical and Forensic Toxicology, and
provide useful data for critical decision making concerning acceptance of
breastfeeding from MDN maintained mothers.
περισσότερα