Συμβολή στη μελέτη του συνδρόμου έγχυσης προποφόλης ( propofol infusion syndrome): πειραματική μελέτη σε κουνέλια υπό μηχανικό αερισμό

Abstract

BACKGROUND: Propofol infusion syndrome (PIS) is seen in paediatric and adult patients in the Intensive Care Unit and is related to long term propofol sedation at high dose. Its main characteristics are lactic acidosis, rhabdomyolysis, renal and heart failure and the outcome is usually fatal. The syndrome description and the study of pathogenesis has been based mainly on a small number of case reports and histopathologic findings. The aim of the present experimental project was to study PIS on the basis of clinical, biochemical and histopathologic findings. MATERIALS AND METHODS: Thirty six healthy male New Zealand White rabbits, 3-8 months of age, weighing 3.5-4.0 kg were used. The study design inolved 4 phases of experimentation. Experiment 1. The creation of an animal model of propofol tolerance after propofol administration for the long term sedation of mechanically ventilated rabbits. One group of rabbits received propofol 2% by continuous intravenous infusion for a period of up to 48 hours (group P1, n=6). The initial infusion rate (IR) was 20 mg/kg/h and was adjusted, if needed, in order to maintain the desired sedation level. Propofol tolerance was studied in terms of IR adjustments, propofol concentration in the arterial plasma (method HPLC) and the clearance rate (CR), where CR=IR/propofol concentration. Experiment 2. Clinical, biochemical and histopathological findings following prolonged administration of propofol at high dose for the sedation of artificially ventilated rabbits. The effects of propofol 2% infusion for the sedation of artificially ventilated rabbits for a period up to 48 hours were studied in a group of animals (group P2, n=6) in terms of clinical, biochemical and histopathological findings using the model of propofol tolerance developed in Experiment 1. The initial IR (20 mg/kg/h) was adjusted, when needed, in order to maintain the desired sedation level. Another group of animals was sedated using the inhalation anesthetic sevoflurane for a period equal to the maximum surviving period of group P2 (group S, n=6). The initial sevoflurane concentration was 1.5% and was adjusted, if needed, to maintain the desired sedation level. A third group of animals received propofol’s lipid vehicle (Intralipid 10%) by continuous intravenous infusion under sevoflurane sedation for a period equal to the maximum surviving rate of group P2 (group IS, n=6). Intralipid’s IR was 131 adjusted according to the mean IR of propofol’s vehicle in group P2. During the experiment the vital signs were evaluated (every 1 hour), biochemical parameters indicative of vital organs’ function were measured (every 12 hours) and finally tissue samples were excised from the heart, the lungs, the liver, the gallbladder, the kidneys, the urinary bladder and the quadriceps femoral muscle for histologic evaluation. Experiment 3. Study of oropofol tolerance after co-administration of propofol plus remifentanil for prolonged sedation-analgesia of mechanically ventilated rabbits. Propofol tolerance was studied in a group of artificially ventilated rabbits under sedation-analgesia of propofol plus the analgesic remifentanil for a period of up to 48 hours (group PR, n=6). The initial IRs of propofol and remifentanil were 20 mg/kg/h, iv and 10 μg/kg/h, iv, respectively, and were adjusted, if needed, in order to maintain the desired level of sedation and analgesia, respectively. Propofol tolerance was studied in terms of IR adjustments, propofol concentration in the arterial plasma (method HPLC) and CR. Experiment 4. Clinical, biochemical and histopathological findings following administration of propofol plus remifentanil for the prolonged sedation of mechanically ventilated rabbits. The effects of prolonged propofol plus remifentanil administration for the sedationanalgesia of artificially ventilated rabbits were studied in terms of clinical, biochemical and histopathological findings. The totally infused volume of propofol or the need for propofol IR increase in order to maintain the desired level of sedation-analgesia was significantly lower compared to animals under propofol only sedation. Samples were taken and measurements were made from animals of group PR (experiment 2). Another group received remifentanil plus sevoflurane in order to be sedated for a period equal to the maximum survival period in group PR (group RS, n=6). Remifentanil IR was adjusted according to the mean remifentanil IR in group PR. The clinical, biochemical and histopathological parameters that were evaluated were the same as those in experiment 2. 132 RESULTS: Experiment 1. Mortality rate was 100% (survival period 23-36 h). Propofol IR adjustments were described by a 5 phase pattern: phase 1 (mean duration ± SD: 1.2 ± 0.6 h): steady IR; phase 2 (9.4 ± 5.5 h): increasing IR; phase 3 (2.3 ± 1.2 h): steady high IR; phase 4 (13.7 ± 1.9 h): decreasing IR; phase 5 (5.0 ± 2.7 h): steady low IR. The maximum IR was 219.7 ± 35.7% of the initial IR. ...

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Το σύνδρομο έγχυσης προποφόλης (ΣΕΠ) παρατηρείται σε παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς που νοσηλεύονται στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας και βρίσκονται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα υπό καταστολή προποφόλης σε υψηλή δοσολογία. Χαρακτηρίζεται από μεταβολική οξέωση, ραβδομυόλυση, νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια και έχει συνήθως θανατηφόρο κατάληξη. Η περιγραφή του συνδρόμου και η μελέτη της παθογένειάς του έχει γίνει με βάση μικρό αριθμό κλινικών περιστατικών και ιστοπαθολογικών ευρημάτων μετά από ελάχιστες νεκροτομικές εξετάσεις. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η πειραματική μελέτη του ΣΕΠ σε επίπεδο κλινικών, εργαστηριακών και ιστοπαθολογικών ευρημάτων. YΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Χρησιμοποιήθηκαν συνολικά 36 υγιή αρσενικά κουνέλια φυλής Λευκής Νέας Ζηλανδίας, ηλικίας 6-8 μηνών και σωματικού βάρους 3,5-4,0 kg. Η μελέτη εκτελέστηκε σε 4 φάσεις. Πείραμα 1ο. Δημιουργία μοντέλου ανοχής στην προποφόλη χορηγούμενης για την καταστολή κουνελιών υπό μηχανικό αερισμό για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Σε μία ομάδα κουνελιών υπό μηχανικό αερισμό χορηγήθηκε προποφόλη 2% με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση για την καταστολή τους για διάστημα έως 48 ωρών (ομάδα Π1, n=6). Ο αρχικός ρυθμός έγχυσης (ΡΕ) ήταν 20 mg/kg/h και τροποποιούνταν, εάν χρειαζόταν, προκειμένου να διατηρείται σταθερό το επίπεδο καταστολής. Mελετήθηκε η ανάπτυξη ανοχής στην προποφόλη με βάση τις μεταβολές του ΡΕ, τη συγκέντρωση της προποφόλης στο αρτηριακό πλάσμα (μέθοδος HPLC) και το ρυθμό κάθαρσής (ΡΚ) της όπου ΡΚ=ΡΕ/συγκέντρωση προποφόλης. Πείραμα 2o. Κλινικά, εργαστηριακά και ιστοπαθολογικά ευρήματα μετά από χορήγηση προποφόλης σε υψηλή δοσολογία για παρατεταμένο χρονικό διάστημα για την καταστολή κουνελιών υπό μηχανικό αερισμό. Μελετήθηκαν, στη βάση κλινικών, εργαστηριακών και ιστοπαθολογικών ευρημάτων, οι επιπτώσεις της χορήγησης προποφόλης 2% σε υψηλή δοσολογία για την καταστολή μηχανικώς αεριζόμενων κουνελιών για διάστημα έως 48 h σε μία 125 ομάδα ζώων (ομάδα Π2, n=6) χρησιμοποιώντας το μοντέλο ανάπτυξης ανοχής στην προποφόλη (πείραμα 1ο). Ο αρχικός ΡΕ (20 mg/kg/h) τροποποιούνταν, όποτε χρειαζόταν, προκειμένου να διατηρείται σταθερό το επίπεδο καταστολής. Μία άλλη ομάδα ζώων διατηρούνταν υπό καταστολή με τη χορήγηση του εισπνευστικού αναισθητικού σεβοφλουράνιο για χρονικό διάστημα ίσο με το μέγιστο χρόνο επιβίωσης των πειραματόζωων της ομάδας Π2 (ομάδα Σ, n=6). Η αρχική πυκνότητα του χορηγούμενου σεβοφλουρανίου ήταν 1,5 % και τροποποιούνταν, αν χρειαζόταν, για τη διατήρηση του επιθυμητού επιπέδου καταστολής. Σε μία τρίτη ομάδα ζώων χορηγούνταν το έκδοχο της προποφόλης (Intralipid 10%) με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση υπό καταστολή σεβοφλουρανίου για χρονικό διάστημα ίσο με το μέγιστο χρόνο επιβίωσης των ζώων της ομάδας Π2 (ομάδα ΙΣ, n=6). Το Intralipid 10% χορηγούνταν με ΡΕ ο οποίος τροποποιούνταν ανά ώρα σύμφωνα με το μέσο ΡΕ που αντιστοιχούσε στο έκδοχο της προποφόλης 2% στην ομάδα Π2. Κατά τη διάρκεια του πειράματος εκτιμώνταν τα ζωτικά σημεία των ζώων (ανά 1 ώρα), μετρώνταν στον ορό του αίματος βιοχημικές παράμετροι ενδεικτικές της λειτουργίας των ζωτικών οργάνων (ανά 12 ώρες), ενώ στο τέλος λαμβάνονταν δείγματα ιστών από την καρδιά, τους πνεύμονες, το ήπαρ, τη χοληδόχο κύστη, τους νεφρούς, την ουροδόχο κύστη και τον τετρακέφαλο μηριαίο μυ για ιστολογική εκτίμηση. Πείραμα 3o. Μελέτη της ανοχής στην προποφόλη μετά από συγχορήγηση προποφόλης-ρεμιφεντανύλης για την καταστολή-αναλγησία μηχανικώς αεριζόμενων κουνελιών για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Μελετήθηκε η ανοχή της προποφόλης σε μία ομάδα μηχανικώς αεριζόμενων κουνελιών τα οποία διατηρήθηκαν υπό καταστολή-αναλγησία με τη συγχορήγηση προποφόλης 2% και του αναλγητικού ρεμιφεντανύλη για χρονικό διάστημα έως 48 ωρών (ομάδα ΠΡ, n=6). Ο αρχικός ΡΕ προποφόλης και ρεμιφεντανύλης ήταν 20 mg/kg/h, iv και 10 μg/kg/h, iv, αντίστοιχα, και τροποποιούνταν, εάν χρειαζόταν, προκειμένου να διατηρείται σταθερό το επίπεδο καταστολής και αναλγησίας, αντίστοιχα. Mελετήθηκε η ανάπτυξη ανοχής στην προποφόλη με βάση τις μεταβολές του ΡΕ, τη συγκέντρωση της προποφόλης στο αρτηριακό πλάσμα (μέθοδος HPLC) και το ΡΚ της ουσίας. Πείραμα 4o. Κλινικά, εργαστηριακά και ιστοπαθολογικά ευρήματα μετά από χορήγηση συνδυασμού προποφόλης και ρεμιφεντανύλης για παρατεταμένο χρονικό διάστημα για την καταστολή κουνελιών υπό μηχανικό αερισμό. Μελετήθηκαν, στη βάση κλινικών, εργαστηριακών και ιστοπαθολογικών ευρημάτων, οι επιπτώσεις της παρατεταμένης συγχορήγησης προποφόλης- 126 ρεμιφεντανύλης για την καταστολή-αναλγησία μηχανικώς αεριζόμενων κουνελιών. ...