Μορφές καρδιοτοξικότητας σε ογκολογικούς ασθενείς υπο χημειοθεραπεία και η σχέση τους με την ανίχνευση κυτοκινών και αποπτωτικών ογκογονιδίων

Abstract

In recent years, a tremendous progress has been made, concerning treatment, in reducing the morbitidy and mortality of many forms of cancer. Many of these treatments have important potential adverse cardiac effects and are likely to have significant effects on patients outcomes. Many cancer survivors will actually be at as great risk from cardiac disease, as from recurrent cancer. It is therefore critical for cancer survivors to limit comorbid illnesses. The anthracycline cardiotoxicity is cumulative, dose-related and at sufficiently high dosages, can result in congestive heart failure (CHF) and left ventricular (LV) dysfunction. The experience with anthracycline cardiotoxicity proved that the early detection and treatment of cardiotoxicity could significantly diminish the clinical manifestations. In the present study, an effort has been made to detect early asymptomatic cardiac dysfunction in breast cancer patients, by measuring the circulating levels of proinflammatory cytokines, sFas/Fas ligand system and natriuretic peptides, before and right after the completion of cardiotoxic chemotherapy. These proteins might be used as reliable and sensitive diagnostic indices in the early detection and treatment of asymtomatic LV dysfunction, before the onset of symptoms. It is of great importance to reduce the risk from cardiac disease, to limit the comorbidities and to imrove the quality of life of the cancer survivors.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η καρδιοτοξικότητα αποτελεί τη σοβαρότερη μη αιματολογική τοξικότητα των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Οι ανθρακυκλινες, όπως η επιρουβικίνη και η δοξορουβικίνη θεωρείται ότι εμπλέκονται στην πρόκληση και εκδήλωση καρδιακής ανεπάρκειας. ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της μελέτης μας είναι η διερεύνηση της καρδιακής λειτουργίας σε ασθενείς με καρκίνο μαστού, οι οποίες έλαβαν καρδιοτοξική χημειοθεραπεία (ομάδα Α). Επίσης, η ανάδειξη των νατριουρητικών πεπτιδίων, των κυτταροκινών και του κατασταλτικού ογκογονιδίου p53, ως δεικτών πρώιμης διάγνωσης ασυμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας. ΥΛΙΚΟ - ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Μελετήθηκαν 40 ασθενείς γυναίκες με καρκίνο μαστού, οι οποίες μη τυχαιοποιημένα χωρίστηκαν σε δύο ομάδες Α και Β και έλαβαν επιρουβικίνη με πακλιταξέλη και μιτοξαντρόνη με δοσιταξέλη αντίστοιχα. Επίσης, στη μελέτη συμμετείχαν 13 ασθενείς γυναίκες (ομάδα Γ) με καρδιακή ανεπάρκεια διαφόρων σταδίων και 20 υγιείς γυναίκες (ομάδα Δ). Μετρήθηκαν τα νατριουρητικά πεπτίδια proANP, NT-proBNP, καθώς και οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες sFas, sFasL, sTNF-a, TNFR-I, TNFR-II. Οι μετρήσεις των παραπάνω μορίων πραγματοποίηθηκαν στις δύο πρώτες ομάδες των ογκολογικών ασθενών πριν και αμέσως μετά τη χημειοθεραπεία. Στην τρίτη και την τέταρτη ομάδα πραγματοποιήθηκε μία μόνο μέτρηση. Οι ασθενείς των δύο πρώτων ομάδων υποβλήθηκαν σε ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία πριν και μετά τη θεραπεία, όπως επίσης σε ηλεκτροκαρδιογράφημα και πλήρη κλινική εξέταση. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σε ό,τι αφορά την ομάδα Α οι διάμεσες τιμές του ProΑΝΡ πριν από τη θεραπεία αυξήθηκαν από 192,25 fmol/ml σε 287,84 fmol/ml μετά τη θεραπεία (p-value = 0,0001), ενώ οι διάμεσες τιμές του NT-proBNP αυξήθηκαν από 152,50 fmol/ml σε 242 fmol/ml αντίστοιχα (p-value < 0,0001). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, δύο ασθενείς της ομάδας Α ανέπτυξαν καρδιακή ανεπάρκεια 12 και 14 μήνες μετά το πέρας της χημειοθεραπείας αντίστοιχα. Σε αυτές τις δύο ασθενείς καταγράφηκε σημαντική μείωση του κλάσματος εξώθησης κατά τη διάρκεια εκδήλωσης των συμπτωμάτων καρδιακής δυσλειτουργίας. Επιπροσθέτως, στατιστικά σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε στα επίπεδα του sFas πριν και μετά τη χημειοθεραπεία στις ασθενείς της ομάδας Α (p-value = 0,0008) όπως επίσης, σημαντική ελάττωση των επιπέδων του sFasL (p-value = 0,0006). Επιπλέον, στην ομάδα Α καταγράφηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης των επιπέδων του sFas, της μείωσης των επιπέδων του sFasL της αύξησης των επιπέδων του ΤNF-a και της μείωσης του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (r=-0,45, p=0,018). Σε ό,τι αφορά την ομάδα Β δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές μεταβολές των νατριουρητικών πεπτιδίων αλλά και του κλάσματος εξώθησης πριν και μετά τη χημειοθεραπεία. Στην ομάδα Β παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων του sFas πριν και μετά την χημειοθεραπεία (p-value = 0,00355) και των επιπέδων του TNF-RI πριν και μετά την θεραπεία (p-value = 0,0258). Στην ομάδα Β δεν παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των αυξήσεων των κυτταροκινών και της μείωσης του κλάσματος εξώθησης. Μια στατιστική σημαντική διαφορά καταγράφηκε σε ό,τι αφορά τη μείωση του κλάσματος εξώθησης (LVEF) στους ασθενείς της ομάδας Α πριν και μετά τη χημειοθεραπεία (p-value = 0,0001). Σε τρεις ασθενείς της ομάδας Α παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του LVEF μεταξύ 10% και 18% σε σύγκριση με τις αρχικές τους τιμές, ενώ σε τρεις ασθενείς διαπιστώθηκε LVEF μικρότερο του 50%. Επιπλέον, όλοι οι παραπάνω ασθενείς παρουσίασαν σημαντική αύξηση των επιπέδων του ProANP και NT-proBNP (μέση αύξηση 270,31 +/-124 fmol/ml και 303,57+/-108 fmol/ml αντίστοιχα). Εξάλλου, παρατηρήθηκε μια σημαντική θετική συσχέτιση ανάμεσα στην αύξηση των επιπέδων του ProANP (r=0,8, p<0,0001 ), των επιπέδων του NT-proBNP (r=0,7, p<0,0001) και της μείωσης του LVEF. Σε ό,τι αφορά το κατασταλτικό ογκογονίδιο p53, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ αυτού και οποιασδήποτε μεταβολής των κυτταροκινών, των νατριουρητικών πεπτιδίων και του κλάσματος εξώθησης πριν και μετά τη χημειοθεραπεία. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Τα νατριουρητικά πεπτίδια proANP και NT-proBNP, όπως και οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες sFas, ΤΝF-a, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες πρώιμης διάγνωσης ασυμπτωματικής καρδιακής δυσλειτουργίας, στους ήδη επιβαρημένους από τη νεοπλασματική νόσο ασθενείς. Με βάση τα παραπάνω, χρειάζεται παραπέρα προοπτική αξιολόγηση αυτών των δεικτών σε μελλοντικές μελέτες.