Ρόλος της PTHrP και του υποδοχέα PTH/PTHrP στην παθοφυσιολογία των καρκινικών κυττάρων του προστάτη

Abstract

Parathyroid hormone related peptide (PTHrP) mediates a wide range of local paracrine/autocrine and intracnne functions in various tissues under physiological and pathological conditions The consequences of the intracnne mode of action of PTHrP may modulate processes of vital importance to the prostate cancer cell such as the inhibition of apoptosis thereby suggesting that PTHrP can act as survival factor on prostate cancer cells Bone microenvironment-related growth factors such as insulin-like growth factor 1 (IGF-1) transforming growth factor beta 1 (TGFßl) basic fibroblast growth factor (bFGF) and interleukin 6 (IL 6) act as survival factors on metastatic prostate cancer cells thereby inhibiting chemotherapy apoptosis in vitro The goal of the present study was ι) to verify the expression of PTHrP and of PTH 1R (PTH/PTHrP receptor) in PC 3 prostate cancer cells and in MG-63 osteoblast like cells and ιι) to evaluate whether bone microenvironment related growth factors (IGF-1 TGFßl bFGF and IL 6) affect PTHrP and PTH 1R expression in these two cell lines Our data suggest that (ι) PC-3 prostate cancer cells and MG-63 osteoblast-like cells express both the PTHrP and the PTH 1R (n) IGF 1 TGFßl bFGF and IL 6 induce PTHrP mRNA expression (in) whereas IGF 1 TGFßl bFGF and IL6 don t affect PTH 1R mRNA expression in both cell lines and iv) these bone survival factors enhance the PTHrP perinuclear distribution in PC 3 and in MG 63 cells as well Therefore PTHrP may mediate at least in part the growth factors-induced inhibition of apoptosis of prostate cancer cells

H PTHrP ανακαλύφθηκε κατά τη διάρκεια έρευνας για την αίτια που προκαλεί το σύνδρομο υπερασβεστιαιμιας απο νεόπλασμα Η PTHrP όμως παράγεται τόσο απο κακοήθεις όγκους οσο και απο πολλούς φυσιολογικούς ιστούς κατά την εμβρυϊκή και ενήλικη ζωη σε μικρότερες όμως ποσότητες Η βιολογική της δράση φαίνεται οτι εξασφαλίζεται απο τον υποδοχέα ΡΤΗ/ΡΤΗΓΡ που είναι κοινός και για την παραθορμονη (PTH) Η ανάπτυξη οστικών μεταστάσεων απο τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη αποδίδεται στην ευνοϊκή συμπεριφορά του μικροπεριβαλλοντος των οστών που συνίσταται στην παράγωγη παραγόντων όπως του ινσουλινο μιμητικού αυξητικού παράγοντα 1 (IGF 1) του μετατρεπτικου αυξητικού παράγοντα βήτα 1 (TGFßl) της ιντερλευκινης 6 (IL 6) και του ινοβλαστικου αυξητικού παράγοντα (bFGF) οι οποίοι αναστέλλουν την προκαλούμενη απο χημειοθεραπεία η ανδρογονικο αποκλεισμό απόπτωση των προστατικών καρκινικών κυττάρων Ο στόχος ήταν να αναλύσουμε το ρολό της PTHrP και του υποδοχέα PTH/PTHrP σε επίπεδο mRNA και πρωτεΐνης σε καρκινικά κύτταρα προστάτη (PC-3) άλλα και σε κυταρα οστεοβλαστικου φαινοτύπου (MG-63) πριν και μετά τη διέγερση τους με αυξητικούς παράγοντες Τα αποτελέσματα μας δείχνουν οτι α) τα καρκινικά κύτταρα προστάτη (PC-3) άλλα και οι οστεοβλαστες (MG 63) εκφράζουν PTHrP και τον υποδοχέα PTH/PTHrP β) οι αυξητικοί παράγοντες IGF-1 TGFßl IL 6 και bFGF επάγουν την έκφραση της PTHrP γ) οι αυξητικοί παράγοντες δεν επηρεάζουν την έκφραση του υποδοχέα PTH/PTHrP και δ) αυτοί οι αυξητικοί παράγοντες ενισχύουν την περιπυρηνικη εντόπιση της PTHrP τόσο στα κύτταρα PC-3 οσο και στα MG 63 Επομένως μέρος της αντιαποπτωτικης δράσης των αυξητικών παραγόντων του οστικού μικροπεριβαλλοντος ενδέχεται να διαμεσολαβειται απο την PTHr