Μελέτη της συχνότητας και βαρύτητας των επιπλοκών της ενδιάμεσης β-μεσογειακής αναιμίας σε Έλληνες ασθενείς: συσχέτιση με το γονότυπο

Abstract

Τhe clinical course and complications of β-thalassemia intermedia in the Greek population and their correlation with the molecular and hematological data was studied in 98 β-thalassemia intermedia patients. Of them 94 (95.9%) had two βthal or δβ mutations and 4 (4.1%) were β-thalassemia heterozygotes with triplicated a gene (ααα/αα) or (ααα/ααα). Based on clinical and haematological data, patients were classified into two clinical phenotypes (I1 severe, I2 mild). Τhe age at diagnosis ranged from childhood to adulthood, the age of final evaluation was 27.3±11,5 years and the follow up period lasted for 25 years. Molecular analysis identified that the major factor contributing to the clinical expression of homozygous β-thalassemia intermedia in Greece is the inheritance of mild β-thalassemia mutations. The great majority of mutations 61.8% were β+ (silent, β++ and β+) mutations with sufficient production of β chain. The most prevalent mutation was IVSI-6 (17.8%). Other common mutations were IVSI-110 (14.1%), -101 (9.4%), CD39 (9.4%), IVSI-1 (8.4%) and IVSII-1 (6.3%). An important differentiation exists in the type and frequency of mutations between patients with the two clinical phenotypes of β-thalassemia intermedia. Silent and very mild mutations (-101, +6, IVSI-6, -87, polyA, -28) prevail in mild β-thalassemia intermedia I2 and account for 45.6% of I2 mutations. In severe β-thalassemia intermedia, β+ mutations are more prevalent and especially mutations that induce the production of γ chain and HbF like IVSII-1, (δβ)0 and δ0β+ Corfu. The coinheritance of α-thalassemia in 6.4% of our patients did not have any significant contribution in amelioration of clinical expression of β-thalassemia intermedia with the exception of one patient with the rare case of coinheritance of a severe form of β-thalassemia and hemoglobinopathy H who was diagnosed at the age of 50 years. An exacerbation of clinical severity was notified in 4 β-thalassemia heterozygous patients with triplicated a gene (ααα/αα) or (ααα/ααα). Mean hemoglobin at diagnosis was 8.0±1.5 gr/dl for type I1 patients and 9.0±1.5 gr/dl for type I2 (p<0.01). Patients preserved hemoglobin levels around 9.0 gr/dl at the final hematological check up. On regular transfusions were 26.5% patients. Most of them discontinued transfusions after splenectomy and at present only 8.2% are transfused. Splenomegaly was one of the most frequent clinical and ultrasound finding and was present in 89.1% patients; the majority (62.2%) was splenectomized. Osteoporosis was present in 89.8% and extramedullary hematopoiesis consisted of paravertebral masses in the posterior mediastinum in 18.4%. Iron overload was assessed with ferritin levels. Patients without transfusions and chelation had mean ferritin 466.4±687.1 μg/L (16.0-3097.0), those with sporadic transfusions without chelation 723.8±588.3 μg/L (112.0-2489.0) and those on regular transfusions and chelation 1130.7±637.7 (412.0-3441.0). On final evaluation 36.7% patients were on chelation. Endocrinopathies were not as frequent as in thalassemia major. Short stature (<3rd percentile) was found in only 6.1% patients. Subclinical hypothyroidism was present in 22.8%, hypogonadism in 18.8% and glucose intolerance in 9.2% patients. Gallstones were present in 39.8% of patients and 45.9% had undergone cholocystectomy at a mean age of 21.1±8.8 years. Echocardiography of the heart disclosed systolic left ventricular dysfunction (ejection fraction <55% or shortening fraction <30%) in 7.4% patients. In conclusion, in the Greek population, β-thalassemia intermedia presents broad clinical, hematological and molecular heterogeneity. The inheritance of mild β-thalassemia mutations is the major factor contributing to the mild clinical expression. The characterization of genotype in β-thalassemia is most valuable to the evaluation of prognosis and the implementation of appropriate treatment in Greek β-thalassemia intermedia children.

Με σκοπό τη μελέτη της κλινικής εικόνας και των επιπλοκών της ενδιάμεσης β-ΜΑ στον Ελληνικό πληθυσμό και τη συσχέτισή τους με τα μοριακά και αιματολογικά ευρήματα, μελετήσαμε 98 ασθενείς με κλινική εικόνα ενδιάμεσης β-ΜΑ, 94 (95,9%) από τους οποίους είχαν δύο μεταλλάξεις για βthal ή δβ γονίδια ενώ 4 (4,1%) ήταν ετεροζυγώτες β-ΜΑ με συνύπαρξη τριπλασιασμένου α γονιδίου (ααα/αα ή ααα/ααα). Η ηλικία διάγνωσης κυμάνθηκε από τη βρεφική ως την ενήλικη ζωή, η παρούσα μέση ηλικία ήταν 27,3±11,5 έτη και οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μεγάλο χρονικό διάστημα ως και 25 χρόνια. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν με βάση τα κριτήρια που χρησιμοποιεί η Κλινική μας σε δυο κλινικούς φαινοτύπους (Ι1 βαρύς, Ι2 ήπιος) με διακριτή τη διαφορά τους στην κλινική βαρύτητα. Η ταξινόμηση υποβοήθησε σημαντικά τη σύγκριση των κλινικών, αιματολογικών και μοριακών ευρημάτων. Η ηλικιακή σύνθεση των δυο ομάδων ασθενών ήταν συγκρίσιμη. Από τη συσχέτιση με τα μοριακά ευρήματα των ασθενών μας καταδεικνύεται ότι η βαρύτητα του κλινικού φαινότυπου σχετίζεται κυρίως με το είδος και τη βαρύτητα των μεταλλάξεων και του β-γονότυπου και την ακολουθούμενη διαταραχή της βιοσύνθεσης των αιμοσφαιρινικών αλυσίδων. Η μεγάλη πλειοψηφία των μεταλλάξεων 61,8% είναι β+ (σιωπηρές, β++ και β+) μεταλλάξεις με ικανό βαθμό σύνθεσης της β αλυσίδας. Η συχνότερη μετάλλαξη είναι η IVSI-6 (17,8%) και ακολουθούν οι IVSI-110 (14,1%), -101 (9,4%), CD39 (9,4%), IVSI-1 (8,4%) και IVSII-1 (6,3%). Χαρακτηριστική είναι η διαφοροποίηση του τύπου και της συχνότητας των μεταλλάξεων μεταξύ των ασθενών με ήπια (Ι2) και βαριά (Ι1) ενδιάμεση β-ΜΑ. Στην ήπια ενδιάμεση β-ΜΑ επικρατούν οι σιωπηρές και πολύ ήπιες μεταλλάξεις (-101, +6, IVSI-6, -87, polyA, -28) που καλύπτουν το 45,6% των μεταλλάξεων στην ομάδα Ι2. Στη βαριά ενδιάμεση β-ΜΑ (Ι1) επικρατούν β+ μεταλλάξεις και κυρίως μεταλλάξεις που επάγουν τη σύνθεση γ αλυσίδας και προάγουν τη σύνθεση εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης όπως η μετάλλαξη IVSII-1 και κυρίως οι μεταλλάξεις της (δβ)0 ΜΑ και η δ0β+ Corfu. Στη μελέτη μας η επίδραση της συνύπαρξης της α-ΜΑ που βρέθηκε σε ποσοστό 6,4% των ασθενών, στην βελτίωση της βαρύτητας της κλινικής τους εικόνας δεν φαίνεται να είναι ουσιαστική εκτός από τη σπάνια περίπτωση ασθενούς με συνύπαρξη ομόζυγης β-ΜΑ και αιμοσφαιρινοπάθειας Η. Σε 4 ετεροζυγώτες β-ΜΑ ασθενείς, η επιβάρυνση του κλινικού φαινοτύπου οφείλονταν σε συνύπαρξη τριπλασιασμένου α γόνου σε ετερόζυγη (ααα/αα) ή ομόζυγη κατάσταση (ααα/ααα). Στη διάγνωση οι ασθενείς διατηρούσαν ικανοποιητικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης με μέση τιμή αιμοσφαιρίνης 8,0±1,5 gr/dl για τους ασθενείς Ι1 και 9,0±1,5 gr/dl για τους ασθενείς Ι2 (p<0,01). Την αιμοσφαιρίνη διάγνωσης διατήρησαν οι περισσότεροι μέχρι τον τελευταίο έλεγχο. Σε πρόγραμμα συστηματικών μεταγγίσεων μπήκε 26,5% των ασθενών. Οι περισσότεροι διέκοψαν τις μεταγγίσεις μετά τη σπληνεκτομή και σήμερα μεταγγίζεται συστηματικά το 8,2%. Ένα από τα συχνότερα κλινικά και υπερηχογραφικά ευρήματα ήταν η σπληνομεγαλία (89,1%). Σε σπληνεκτομή υποβλήθηκε 62,2% των ασθενών. Η οστεοπόρωση ήταν το σημαντικότερο κλινικό εύρημα (89,8%). Εξωμυελική αιμοποίηση βρέθηκε σε 18,4% των ασθενών με κύρια εντόπιση παρασπονδυλικά και αμφοτερόπλευρα στην θωρακική μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Ο βαθμός αιμοσιδήρωσης εκτιμήθηκε με την τιμή της φερριτίνης. Οι αμετάγγιστοι χωρίς αποσιδήρωση ασθενείς είχαν μέση τιμή φερριτίνης 466,4±687,1 μg/L (16,0-3097,0), οι ευκαιριακά μεταγγιζόμενοι χωρίς αποσιδήρωση 723,8±588,3 μg/L (112,0-2489,0) και οι ασθενείς με τακτικές μεταγγίσεις και αποσιδήρωση 1130,7±637,7 μg/L (412,0-3441,0). Σε υποδόρια αποσιδήρωση υποβάλλονταν το 36,7% των ασθενών. Το 73,5% των ασθενών είχε ήπιο ίκτερο, το 16,3% μέτριο και 10,2% βαρύ. Η σωματική ανάπτυξη των ασθενών ήταν στην πλειοψηφία φυσιολογική και μόνο 6,1% είχε ύψος <3η Ε.Θ. Η συχνότερη ενδοκρινική διαταραχή ήταν ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός με ποσοστό 22,8% ενώ ακολουθούσε ο υπογοναδισμός 18,8% και η διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης με 9,2%. Χολολιθίαση παρουσίασε το 39,8% των ασθενών ενώ σε χολοκυστεκτομή υποβλήθηκε το 45,9% σε μέση ηλικία 21,1±8,8 έτη. Από τον υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο, διαταραχή της συσταλτικότητας της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης <55% ή κλάσμα βράχυνσης <30%) διαπιστώθηκε σε 7,4% ασθενείς. Συμπερασματικά η ενδιάμεση β-ΜΑ παρουσιάζει μια μεγάλη κλινική, αιματολογική και μοριακή ετερογένεια στον Ελληνικό πληθυσμό και οφείλει την καλοήθη κλινική της πορεία κυρίως στην ύπαρξη ήπιων β+ μεταλλάξεων. Ο γονοτυπικός χαρακτηρισμός αποτελεί προϋπόθεση ολοκληρωμένης διάγνωσης και συμβάλλει στην πρόγνωση, την πρόληψη και τον καθορισμό θεραπείας σε παιδιά που πάσχουν από ενδιάμεση β-ΜΑ.