Σύνθεση δευτερογενών μεταβολιτών της τυροσίνης του σπόγγου ianthella basta: πρώτη ολική ασύμμετρη σύνθεση της βασταδίνης 12

Abstract

In the current Ph.D. thesis the first total synthesis of Bastadin 12 is presented. Bastadin 12, as well as the other members of the bastadin family, was isolated from the sponges of the order Ιanthella and Psammaplysilla and exhibits anticancer activity against P-388 and other human cancer lines, antimicrobial activity against the Gram-positive E. faecalis και S. aureus bacteria, while bastadins 5 and 10 have been studied towards their efficacy as intracellular calcium channel modulators. The synthesis was completed after 35 reactions, 4.3% overall, based on a flexible retro-synthetic scheme. In this way, besides Bastadin 12, the other members of the bastadin family may be synthesized as well from an advanced common intermediate. Key element of the synthetic scheme is the iodonium salt mediated diaryl ether synthesis, and the construction of the macrocyclic bastarane ring, through a macrolactamization process. The isomerization of the E- Z- dioxime to the E- E- isomer, which is found in the natural product, is still under investigation.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζεται η πρώτη ολική σύνθεση της Βασταδίνης 12. Η Βασταδίνη 12, όπως και τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας των Βασταδινών, απομονώθηκε από τους σπόγγους του γένους Ianthella και Psammaplysilla και αποτελεί αναστολέα της κυτταρικής σειράς Ρ-388 και άλλων ανθρώπινων καρκινικών κυτταρικών σειρών, και αναστολέα των κατά Gram θετικών βακτηρίων E. faecalis και S. aureus, ενώ οι Βασταδίνες 5 και 10 έχουν μελετηθεί ως προς την ικανότητά τους να ρυθμίζουν τα ενδοκυττάρια κανάλια ασβεστίου. Η σύνθεση ολοκληρώθηκε μετά από 35 στάδια, με 4.3% συνολική απόδοση, και μπορεί με μικρές μετατροπές σε αρχικά ή προχωρημένα στάδια της συνθετικής πορείας, να χρησιμοποιηθεί ως γενική μέθοδος παρασκευής των μελών της οικογένειας των Βασταδινών. Στάδιο “κλειδί” του συνθετικού σχήματος αποτελεί ο σχηματισμός των διαρυλοαιθερικών τμημάτων, μέσω αντίδρασης σύζευξης του κατάλληλου φαινολικού υποστρώματος με το δις-(2-βενζυλοξυ-5-φορμυλο-φαινυλο)-ιωδωνιακό βρωμίδιο, καθώς και η αντίδραση μακρολακταμοποίησης μέσω της οποίας συντέθηκε ο μακροκυκλικός βασταρανικός δακτύλιος. Στοιχείο που αποτελεί ακόμα αντικείμενο μελέτης είναι η δυνατότητα ισομερείωσης της Ε- Ζ- διοξίμης στο Ε- Ε- ισομερές, το οποίο απαντάται στο φυσικό προϊόν.