Νέα αζωτούχα παράγωγα του αδαμαντανίου με φαρμακολογική δράση

Abstract

The present dissertation refers to the design and synthesis of novel bioactive nitrogenous analogs of adamantane, aiming particularly at studying their activity against the influenza A virus, Trypanosome Brucei and at CNS and probing the structure-pharmacological activity relationships. Specifically, the thesis refers to the design and synthesis of 1,2-condensed adamantane pyrrolidines 19, 20, 21, 32 and 34, piperidines 46, 48, 62, 62β and 65, cyclopentanamine 72, isoxazolone 74 and pyrazolone 78, spiro adamantane aziridines 81 and 82, azetidines 85, 87 and 95, piperidines 110 and 112 and barbituric derivative 105, adamantane aminalcohols 114, 117, 118, 120, 122 and 124 and GABA-adamantane 129. In the introductory part, elements of the structure and the reproductive cellcycle of influenza A virus and Trypanosome Brucei are described. Then an account of the current anti-influenza and anti-trypanosome chemotherapeutics is given along with their mechanism of action. The starting material used for the synthesis of pyrrolidines 19, 20 and 21 is protoadamantanone, which upon reaction with lithium methylacetate and following a synthetic route, that includes intramolecular metathesis, leads to the formation of the methylester of 2-oximine-1-adamantanacetic acid. The latter is then hydrogenated over Ni-Raney to give the respective lactam. Moreover, along with the hydrogenation, N-ethylation of the amine formed, by the solvent ethanol, is noticed. The concomitant N-ethylation results to the formation of N-ethyl heterocyclic amines. Reduction of the latter with LiAlH4 affords the desired pyrrolidines. The synthesis of the isomer pyrrolidines 32 and 34 is accomplished by using once again protoadamantanone as starting material. Through the respective epoxide, ring opening of the latter and concomitant metathesis, 2-oxo-1-adamantanecarboxylic acid is afforded. Treatment of the methylester with TosMIC and hydrogenation of the nitrile leads to a mixture of lactams. N-ethylation by ethanol is noticed once again. Reduction of lactams with LiAlH4 results in the respective pyrrolidines. The synthetic route followed for the preparation of piperidines 46 and 48 with the nitrogen close to adamantane utilizes protoadamantanone, which is successively converted to the 2-hydroxy-1-adamantanepropanol via a Grignard reaction. Following a analogous synthetic path to the one, which successfully gave the pyrrolidine 19, the desired piperidines are afforded. The starting material used for the synthesis of isomer piperidines 62 and 62β is the 2-hydroxy-1-adamantanepropanol, which upon reaction with thionyl chloride is converted to oxetane. The ring opening of the latter with triphenyldibromophosphorane gives the dibromide 57, which affords via the corresponding dinitrile and alcohololysis affords the ethylester of 2–cyano–1-adamantanacetic acid. Hydrogenation, cyclization of the latter and reduction of the lactams formed, leads to the formation of the target piperidines. Piperidine 65 is synthesized from the methylester of 2–oxo-1- adamantanecarboxylic, which upon reaction with diethyl cyanomethanophosphonate and hydrogenation of the formed cyanomethylidenic analog 63, leads to lactam 64. Reduction of the former affords the desired piperidine. The condensed cyclopentanamine 72 results from adamantanacetic acid, which is first reduced and then converted to its tetrahydrofuranic analog. The former is converted to 2-cyano-1-adamantanepropanonitrile, following the procedure previously described. Cyclization of dinitrile 68 in the presence of lithiumdisopropylamide and then hydrolysis of the product gives cyclopentanone 70, which is converted, through the oxime, to cyclopentanamine 72. The condensed isoxazolone 74 and pyrazolone 78 are formed starting from 2– oxo–1–adamantanecarboxylic acid, which initially reacts with hydrazine to give the respective hydrazone and then heated to cyclize to pyrazolone 78. Moreover, if we convert ketonacid to ketoester (through chloride) and then heat it with hydrochloric hydroxylamine isoxazolone is afforded. ............

Η παρούσα εργασία αναφέρεται στο σχεδιασμό και στη σύνθεση νέων αζωτούχων παραγώγων του αδαμαντανίου με σκοπό τη μελέτη της δράσης τους κατά του ιού Influenza A, του Τρυπανοσώματος Brucei, καθώς και στο ΚΝΣ και την εξαγωγή συμπερασμάτων που αφορούν στη σχέση δομής και φαρμακολογικής δράσης. Συγκεκριμένα σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν αδαμαντανικές 1,2- συμπυκνωμένες πυρρολιδίνες 19, 20, 21, 32 και 34, πιπεριδίνες 46, 48, 62, 62β και 65, η κυκλοπενταναμίνη 72, η ισοξαζολόνη 74 και πυραζολόνη 78, αδαμαντανικές σπειρανικές αζιριδίνες 81 και 82, αζετιδίνες 85, 87 και 95, πιπεριδίνες 110 και 112 και το βαρβιτουρικό παράγωγο 105, μια σειρά αδαμαντανικών αμιναλκοολών 114, 117, 118, 120, 122 και 124 καθώς και το GABA-αδαμαντάνιο 129. Εισαγωγικά, αναφέρονται βασικά στοιχεία για τη δομή και τον αναπαραγωγικό κύκλο του ιού Influenza A καθώς και του παρασίτου Τρυπανόσωμα Brucei. Στη συνέχεια, αναφέρονται τα χημειοθεραπευτικά μέσα που χρησιμοποιούνται εναντίων τους και ο μηχανισμός δράσης τους. Ως πρώτη ύλη για τη σύνθεση των πυρρολιδινών 19, 20 και 21 χρησιμοποιείται η πρωτοαδαμαντανόνη, η οποία με αντίδραση της με το λιθιοξικό μεθυλεστέρα και με μια σειρά αντιδράσεων που περιλαμβάνει και ενδομοριακή μετάθεση δεσμού οδηγεί στον 2-οξιμινο-1-αδαμαντανοξικό αιθυλεστέρα, ο οποίος με υδρογόνωση κυκλώνει προς λακτάμη. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ταυτόχρονα με την υδρογόνωση, λαμβάνει χώρα Ν-αιθυλίωση της σχηματιζόμενης αμίνης με επίδραση του διαλύτη αιθανόλη, με αποτέλεσμα στο τέλος να απομονώνονται και τα Ν- αιθυλιωμένα παράγωγα των ετεροκυκλικών αμινών. Με αναγωγή αυτών με λιθιοαργιλιοϋδρίδιο λαμβάνονται οι επιθυμητές πυρρολιδίνες. Για τη σύνθεση των ισομερών πυρρολιδινών 32 και 34 χρησιμοποιήθηκε πάλι η πρωτοαδαμαντανόνη. Μέσω του εποξειδίου, διάνοιξη αυτού και ταυτόχρονη μετάθεση λαμβάνεται το 2-οξο-1-αδαμαντανοκαρβοξυλικό οξύ. Επίδραση Tosmic στο μεθυλεστέρα του και υδρογόνωση απομονώνονται μίγμα λακταμών. Παρατηρείται πάλι Ν-αιθυλίωση από το διαλύτη αιθανόλη. Αναγωγή των τελευταίων κατά τα γνωστά οδήγησε στις πυρρολιδίνες. Η σύνθεση των πιπεριδινών 46 και 48 με το άζωτο γειτονικά στο αδαμαντάνιο, πραγματοποιήθηκε ξεκινώντας από την πρωτοαδαμαντανόνη, από την αντίδραση της οποίας με το διμαγνησιακό παράγωγο της προπαργυλικής αλκοόλης και ακολουθώντας μια συνθετική πορεία που περιελάμβανε και ενδομοριακή μετάθεση προκύπτει η 2-υδροξυ-1-αδαμαντανοπροπανόλη. Στη συνέχεια ακολουθώντας ανάλογη πορεία αντιδράσεων προς αυτή που εφαρμόστηκε για τη λήψη της αρχικής πυρρολιδίνης λαμβάνονται οι επιθυμητές πιπεριδίνες. Για τη σύνθεση των ισομερών πιπεριδινών 62 και 62β χρησιμοποιήθηκε ως πρώτη ύλη η 2-υδροξυ-1-αδαμαντανομεθανόλη, η οποία με την επίδραση θειονυλοχλωριδίου μετατρέπεται προς οξετάνιο. Η διάνοιξη αυτού με τριφαινυλοδιβρωμοφωσφοράνιο οδηγεί στο διβρωμίδιο 57 και στη συνέχεια, μέσω δινιτριλίου και αλκοόλυση, στον 2-κυανο-1-αδαμαντανοξικό αιθυλεστέρα. Με υδρογόνωση αυτού, κύκλωση και στη συνέχεια αναγωγή κατά τα γνωστά λαμβάνονται οι πιπεριδίνες στόχοι. Η πιπεριδίνη 65 συντέθηκε από τον 2-οξο-1-αδαμαντανοκαρβοξυλικό μεθυλεστέρα, ο οποίος με την επίδραση του κυανομεθανοφωσφονικού διαιθυλεστέρα και υδρογόνωση του σχηματιζόμενου κυανομεθυλιδενικού παραγώγου 63 οδηγεί στη λακτάμη 64. Με αναγωγή της τελευταίας κατά τα γνωστά λαμβάνεται η επιθυμητή πιπεριδίνη. Η συμπυκνωμένη κυκλοπενταναμίνη 72 συνθέτεται από το αδαμαντανοξικό οξύ , το οποίο ανάγεται και στη συνέχεια κυκλώνει προς τετραϋδροφουρανικό ανάλογο. Το τελευταίο μετατρέπεται προς το 2-κυανο-1-αδαμαντανοπροπανονιτρίλιο, με πορεία που περιγράφηκε παραπάνω. Με κύκλωση του δινιτριλίου παρουσία λιθιοδιϊσοπροπυλοαμιδίου και υδρόλυση, λαμβάνεται η κυκλοπεντανόνη 70, η οποία μέσω οξίμης οδηγεί στην κυκλοπενταναμίνη. Η συμπυκνωμένη ισοξαζολόνη 74 και πυραζολόνη 78 συντέθηκαν ξεκινώντας από το 2-οξο-1-αδαμαντανοκαρβοξυλικό οξύ, το οποίο αντιδρά αρχικά με υδραζίνη προς υδραζόνη, η οποία με θέρμανση κυκλώνει προς την πυραζολόνη. Εξάλλου αν το κετονοξύ το μετατρέψουμε προς τον κετοεστέρα του (μέσω χλωριδίου) και το θερμάνουμε με υδροχλωρική υδροξυλαμίνη λαμβάνεται η ισοξαζολόνη. .......................