Αποσιδήρωση παιδιών και εφήβων με ομόζυγη β-μεσογειακή αναιμία με νέο θεραπευτικό σχήμα: έλεγχος επίδρασης στο νευρικό και ανοσιακό σύστημα

Abstract

Nowadays the therapeutic management of homozygous thalassaemia includes blood transfusions and chelation therapy. Chelation therapy is being demonstrated since 1978 by the use of subcutaneous desferrioxamine. Because of this painful therapeutic procedure, a new method had to be found, which should be more usable, like the application of a chelator per os. Since 2001, deferiprone constitutes an alternative solution for patients with thalassaemia, hemosiderosis and severe toxicity, during therapy with desferrioxamine. Deferiprone is being applicated as a monotherapy or combinated with desferrioxamine. The aim of this study was the assessment of the safety of deferiprone as monotherapy or as a combination with desferioxamine in children and adolescents with homozygous thalassaemia. The effects of the chelator in the immune and the central and peripheral nervous system have been studied. The uniqueness of this study is the long term research of the immune and neural system in patients with homozygous thalassaemia, as well as the large number of the patients who participated in this study. The study of the immune system included, measurements of immunoglobulins, autoantibodies, rheumatoid factor and C-reactive protein. For the nervous system a registration of evoked potentials, nerve conduction velocities, as well as verbal performance and total IQ evaluation using the Wechsler Intelligence Scale for children (WISC-III) was undertaken. The study involved 44 patients with homozygous thalassaemia, aged 9 – 30 years (mean 19,4 ± 4.9), who were treated and followed-up in the Thalassaemia Unit of the Hippokration General Hospital in Thessaloniki. 21 patients were treated with L1 (group A) and 23 with L1 in combination with DFO (group B). All patients were free of clinically and elaborately apparent infections at the time of analysis; therefore, 20 age matched healthy volunteers were used as controls. During the first and second year of the new chelation treatment, 3 of our 44 patients stopped their chelation, 2 because of severe agranulocytosis and 1 because of chronic abdominal pain. According to the results of humoral immunity, there was no statistical difference between the two groups, concerning the mean serum immunoglobulin concentrations (IgG, IgM, IgA - p>0.5 vs. controls). Thalassaemic patients demonstrated increased Β-cell counts (CD19⁺) in both treatment groups, before and after treatment (p<0,05 vs controls). CD4⁺ and CD8⁺ counts were increased in thalassaemic patients due to lymphocytosis, although CD4⁺/CD8⁺ ratio did not significantly differ compared to controls (p>0.05), which proves that there was no immunosuppression during the study. The absolute number of T-cells (CD3⁺) was significantly high in both treatment groups compared to the control group (p<0,05) before and 2 years after the new chelation therapy, while the percentages of CD3⁺ cells did not significantly differ between the 3 groups. The assessment of the title of the antinuclear and non-organoid antibodies did not prove any differences between the two groups of chelation therapy and the control group. The results of the evoked potential control proved no pathological auditory evoked potentials (BAEP) in none of our patients. The same satisfactory results were found in the records of the visual (VEP) and the somatosensory evoked potentials (SEP), except in one of the 44 patients (2,27%) who showed a pathological SEP. Concerning the nerve conduction velocities the percentages of children and adolescents with pathological motor and sensory nerve conduction velocity were 13,63% and 13,63% respectively. None of our patients with pathological findings in their neurophysiological examination presented any sign or symptom of involvement of the nervous system. Finally, concerning the study of the neuropsychological examination, only one patient showed a low mean intelligence quotient (7,1%). In conclusion, the percentage of patients with disorders of the immune and nervous system concerned very few cases. Our two years study supports the safety of deferiprone use, regarding the immune and neural function, offering to thalassaemic patients the great advantage of a per os chelation therapy with no complications.

Μέχρι σήμερα η θεραπευτική αντιμετώπιση της ομόζυγης β-μεσογειακής αναιμίας περιλαμβάνει τη μετάγγιση αίματος και την αποσιδήρωση. Η θεραπεία αποσιδήρωσης εφαρμόζεται από το 1978 με την υποδόρια χρήση της δεσφερριοξαμίνης. Λόγω της επίπονης αυτής θεραπευτικής αντιμετώπισης,αναζητήθηκε μια νέα μέθοδος αποσιδήρωσης πιο εύχρηστη, όπως η χορήγηση ενός χηλικού παράγοντα από του στόματος. Από το 2001 η δεφεριπρόνη αποτελεί μια εναλλακτική λύση για τους ασθενείς με μεσογειακή αναιμία, αιμοσιδήρωση και σοβαρή τοξικότητα στη θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη. Χορηγείται ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με τη δεσφερριοξαμίνη. Σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας της δεφεριπρόνης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με δεσφερριοξαμίνη σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με ομόζυγη β-μεσογειακή αναιμία. Μελετήθηκαν οι επιδράσεις του φαρμάκου στο ανοσιακό, καθώς και στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα. Σημαντική ιδιαιτερότητα της μελέτης αποτελεί η μακροχρόνια (διετής) έρευνα του ανοσιακού και νευρικού συστήματος σε ασθενείς με ομόζυγο β-μεσογειακή αναιμία, καθώς και ο μεγάλος αριθμός των ασθενών που μελετήθηκαν συγκριτικά με άλλες μελέτες. Η μελέτη περιελάμβανε για μεν το ανοσιακό σύστημα, μετρήσεις ανοσοσφαιρινών, αυτοαντισωμάτων, ρευματοειδούς παράγοντα και CRP, για δε το νευρικό, έλεγχο προκλητών δυναμικών, ταχυτήτων αγωγής νεύρων καθώς και εξέταση του νοητικού πηλίκου με τις Κλίμακες Νοημοσύνης Wechsler. Στη μελέτη έλαβαν μέρος 44 παιδιά και νεαροί έφηβοι, 9-30 ετών (μέσης ηλικίας 19,4 ± 4,9), πάσχοντες από ομόζυγο β-μεσογειακή αναιμία, οι οποίοι παρακολουθούνται στη Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Από τους 44 ασθενείς, 21 ασθενείς τέθηκαν σε μονοθεραπεία από του στόματος με δεφεριπρόνη (ομάδα Α) και 23 ασθενείς ακολούθησαν τη μικτή θεραπεία αποσιδήρωσης (ομάδα Β) με συνδυασμό δεφεριπρόνης και υποδόριας έγχυσης δεσφερριοξαμίνης. Είκοσι υγιή άτομα, ηλικίας 17 ± 2,5 ετών μελετήθηκαν ως ομάδα ελέγχου. Κατά τη διάρκεια του πρώτου και δεύτερου έτους της θεραπείας από τους 44 ασθενείς διέκοψαν 3 ασθενείς, 2 λόγω βαριάς ακοκκιοκυτταραιμίας και ένας λόγω κοιλιακού άλγους.Σύμφωνα με τα αποτελέσματα ελέγχου της χυμικής ανοσίας δεν βρέθηκαν διαφορές στις τιμές των συγκεντρώσεων των ανοσοσφαιρινών IgG, IgA και IgM στις δύο ομάδες ασθενών και την ομάδα ελέγχου (p>0,5). Οι μετρήσεις όλων των ανοσιακών παραμέτρων έγιναν πριν την έναρξη της θεραπείας, ένα και δύο έτη ακολούθως. Ο έλεγχος της κυτταρικής ανοσίας έδειξε σημαντικά αυξημένα τα ποσοστά και τον απόλυτο αριθμό των Β-κυττάρων (CD19⁺) και στις δύο ομάδεςσυγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (p<0,05), ενώ ό λόγος CD4⁺/CD8⁺ ήταν φυσιολογικός αποδεικνύοντας ότι δεν υπήρχε ανοσοκαταστολή καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Ο απόλυτος αριθμός των ολικών Τ-κυττάρων (CD3⁺) ήταν σημαντικά αυξημένος και στις 2 ομάδες ασθενών υπό θεραπεία, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (p<0,05) τόσο πριν, όσο και μετά 2 χρόνια θεραπείας. Τα ποσοστά των CD3⁺ κυττάρων δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των 3 ομάδων τόσο πριν όσο και μετά το τέλος της θεραπείας. Στα αποτελέσματα προσδιορισμού του τίτλου αντιπυρηνικών και μη οργανοειδικών αντισωμάτων δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων αποσιδήρωσης και της ομάδας ελέγχου. Στα αποτελέσματα του ελέγχου των προκλητών δυναμικών, δεν παρατηρήθηκαν παθολογικά ακουστικά προκλητά δυναμικά (BAEP) σε κανέναν ασθενή. Τα ίδια ικανοποιητικά αποτελέσματα καταγράφηκαν και στους ελέγχους των οπτικών προκλητών δυναμικών (VEP). Παθολογικές τιμές σωματοαισθητικών προκλητών δυναμικών (SEP) διαπιστώθηκαν σε ένα μόνον ασθενή (2,27%). Συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στις μέσες τιμές μεταξύ των ομάδων. ‘Όσον αφορά στην εξέταση της μέτρησης της ταχύτητας αγωγής νεύρων, τα ποσοστά παιδιών και εφήβων με παθολογικές κινητικές και αισθητικές ταχύτητες ήταν 13,63% και 13,63% αντίστοιχα. Σε κανέναν από τους ασθενείς με παθολογικά ευρήματα στο νευροφυσιολογικό έλεγχο δε διαπιστώθηκε παρουσία κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων προσβολής του νευρικού συστήματος. Τέλος, από τη μελέτη του νευροψυχολογικού ελέγχου προκύπτει ότι μόνο μια ασθενής παρουσίασε χαμηλό μέσο όρο νοητικού πηλίκου (7,1%). Συμπερασματικά, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασε διαταραχές από το νευρικό και ανοσιακό σύστημα αφορούσε μεμονωμένα περιστατικά. Η χορήγηση των δύο σχημάτων με δεφεριπρόνη ως μονοθεραπεία ή συγχορήγησής της με δεσφερριοξαμίνη κρίνεται ασφαλής, προσφέροντας στους θαλασσαιμικούς ασθενείς το τεράστιο πλεονέκτημα της από του στόματος αποσιδήρωσης χωρίς επιπλοκές από το ανοσιακό και νευρικό σύστημα.