Επίπεδα νευροπεπτιδίου Υ και μελανοκορτίνης σε υπερτασικούς ασθενείς: ο ρόλος της παχυσαρκίας

Abstract

Obesity is a multifactorial chronic disease, developing through gene and environmental interaction, predisposes many serious pathological situations related to cardiovascular disease, like Arterial Hypertension (AH) and Diabetes Mellitus (DM), increases morbidity and mortality and constitutes a major threat to the public health in the present time. AH is a primary risk factor for the development of cardiovascular disease, is increased in obesity and their co-existence increases cardiovascular risk. Obesity induced AH is characterized by increased fluid volume, (Na and water retention), cardiac output and peripheral vascular resistance and often shows poor compliance to the current drug therapy. Many mechanisms are currently investigated to explain the obesity induced AH, the most important being the increased Sympathetic Nervous System (SNS) activity. In these mechanisms, many factors and mainly hormones produced by the fat tissue, like leptin, interact with each-other and with neuropeptides that are secreted in Central Nervous System (CNS)- mainly hypothalamus, and control the energy balance of human organism. The most important neuropeptides are the orexigenic Neuropeptide Y (NPY) and the anorexigenic a-Melanocyte Stimulating Hormone (a-MSH), which apart from controlling food intake, are currently considered to be involved in the increased SNS activity and obesity induced AH. In our study plasma levels of NPY and a-MSH were calculated in patients with AH and obesity, in order to clarify their role in obesity induced AH. 160 non diabetic patients and control groups from Hypertension Clinics of 1st Propedeutic Medical Department of Aristotles University of Thessaloniki, in AXEPA Hospital, with mild and moderate AH of recent onset, without on any drug therapy, were divided into 6 groups according to their Body Mass Index (BMI) in Normal Weight BMI<25 Kgr/cm² (NW), Overweight: 25≤BMI<30 Kgr/cm² (OW) and Obese: BMI≥30 Kgr/cm² (OB), and according to the existence or not of AH, in Hypertensives (H⁺) and normotensives (Hˉ), following the instructions of ESH/ESC 2007. Exclusion criteria were the existence of coronary disease, heart failure, renal disease, secondary AH, DM, endocrine gland diseases, stroke, pregnancy, alcohol consumption, retinopathy, depression, taking drugs that impair glucose metabolism, lipid lowering and for cardiovascular disease, situations that them or the drugs needed, influence neuropeptide plasma levels. The six groups in the study were: Group 1: NW/H⁺, 26 persons, (13 men, 13 women), Group 2: OW/H⁺, 28 persons, (14 men, 14 women), Group 3: OB/H⁺, 28 persons, (14 men, 14 women), Group 4: NW/Hˉ, 22 persons, (11 men, 11 women), Group 5: OW/Hˉ, 28 persons, (14 men, 14 women), Group 6: OB/Hˉ, 28 persons, (14 men, 14 women). In all patients plasma levels of NPY and a-MSH (with ΕLISA method-Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), and plasma parameters Glu, Ure, Cre, UA, Chol, TRG, HDL, LDL, CRP, were calculated and echocardiogram was performed. After the statistical analysis with SPSS.15 the results are summarized as follow: Plasma NPY levels are statistically significantly increased in overweight and particularly in obese hypertensive patients compared to normal weight hypertensives and all the normotensives, in the total and in men separately (p<0.001). In female patients plasma NPY levels are statistically significantly increased in obese hypertensives compared to normal weight hypertensives and all normotensives (p<0.001), while small differentiation appears in overweight hypertensives in which NPY levels are increased compared to normal weight hypertensives and all the normotensives and decreased compared to obese hypertensives, but the differences are not statistically significant (P>0.05). NPY plasma levels are statistically significantly increased in hypertensive patients with central obesity compared to those with peripheral (p<0.001). On the contrary in normotensive patients NPY plasma levels are not related to central obesity (p>0.05). The same results go for the sexes separately. NPY plasma levels have no difference when men and women between them are compared (p>0.05). a-MSH plasma levels have no difference when comparing the six groups in our study, in the total and in men and women separately and have also no correlation with central obesity in the total, in men and in women hypertensives and normotensive patients.(p>0.05). On the contrary a-MSH plasma levels are statistically significant increased in all women compared to all men without this having to do with obesity or hypertension (p<0.05), while almost significantly increased are in hypertensive women with central obesity compared to hypertensive men with central obesity (p=0.06). Heart rate which shows increases SNS activity is statistically significant increased in overweight and obese hypertensives compared to normal weight hypertensives and normotensives (p<0.001) and increased but not statistically significant in overweight and obese normotensives (p>0.05). Plasma NPY levels are not related with heart echo findings in hypertensive patients in the total and in men and women separately (p>0.05). Plasma a-MSH levels are not related to heart echo findings in hypertensive patients in the total and in men separately (p>0.05). Statistically significant is the relation of increased plasma a-MSH levels with dilated dysfunction in normal weight hypertensives (p<0.05) and hypertensive women with central obesity (in the edge of significance, ANOVA p=0.03, Tukey index p=0.08). NPY and a-MSH plasma levels are not related in hypertensive patients of our study with any of the metabolic biochemical parameters (Glu, Chol, TRG, HDL, LDL) renal function parameters (Ure, Cre, UA) and inflammatory markers (CRP) (p>0.05). The results in this study show that NPY plasma levels are related to obesity induced hypertension, with parallel increase of heart rate, presumably due to SNS activity increase and especially with AH in central obesity. On the contrary, they don’t seem to be related with heart echo findings in recently diagnosed hypertensive patients. a-MSH plasma levels are not related with obesity induced hypertension , but are related to dilated dysfunction in hypertensive women with central obesity and hypertensive normal weight patients, something that could mean special tissue activity, but needs further investigation. Our results could become clinically interesting, since NPY increase could be used in AH treatment and NPY become target for treatment in hypertensives with increased body weight, whose AH is very difficult to treat since they often show resistance in current drug therapy. The connection of increased NPY plasma levels with SNS activity as a mechanism leading partly in obesity hypertension emphasizes the clinical significance of one specialized future drug therapy against NPY. About a-MSH clinically important could become our finding that connects it to dilated dysfunction of the heart, which needs as already mentioned, further investigation.

Η παχυσαρκία αποτελεί πολύπλοκη, πολυπαραγοντική, χρόνια νόσο, που αναπτύσσεται μέσω της αλληλεπίδρασης γονιδιακών και περιβαλλοντικών παραγόντων, ενώ προδιαθέτει στην ανάπτυξη σοβαρών παθολογικών καταστάσεων που σχετίζονται κυρίως με την καρδιαγγειακή νόσο όπως η ΑΥ και ο ΣΔ, αυξάνοντας τη νοσηρότητα και θνητότητα και αποτελώντας μία μείζονα σύγχρονη απειλή της δημόσιας υγείας, Η ΑΥ είναι πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου, εμφανίζει σαφώς αυξημένη συχνότητα στην παχυσαρκία, η συνύπαρξη δε των δύο αυτών καταστάσεων αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η ΑΥ που σχετίζεται με την παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από αύξηση του ολικού όγκου αίματος (κατακράτηση Na και ύδατος), του όγκου παλμού, της καρδιακής παροχής και των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων, ενώ συχνά είναι ανθεκτική στην υπάρχουσα φαρμακευτική αγωγή. Οι μηχανισμοί που συζητούνται ως υπεύθυνοι για την ΑΥ της παχυσαρκίας είναι πολλαπλοί, με κύριο την αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ. Στους μηχανισμούς αυτούς φαίνεται να συμμετέχουν πολλοί παράγοντες και ορμόνες που παράγονται στον λιπώδη ιστό, όπως η λεπτίνη, οι οποίοι αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και με νευροπεπτίδια που εκκρίνονται κυρίως στο ΚΝΣ και συγκεκριμένα στον υποθάλαμο, ρυθμίζοντας έτσι την ενεργειακή ισορροπία του οργανισμού. Τα κυριότερα από τα νευροπεπτίδια αυτά είναι το ορεξιογόνο NPY και η ανορεξιογόνος a-MSH, η δράση των οποίων εκτός από την ρύθμιση της λήψης τροφής, ερευνάται και ως προς την συμμετοχή τους στην ενεργοποίηση του ΣΝΣ και την εκδήλωση ΑΥ της παχυσαρκίας. Στην εργασία μας μελετήθηκαν τα επίπεδα NPY και a-MSH πλάσματος σε ασθενείς με ΑΥ και παχυσαρκία με σκοπό την διερεύνηση του πιθανού ρόλου τους στην παθογένεση της ΑΥ της παχυσαρκίας. Συμπεριλήφθησαν 160 μη διαβητικοί ασθενείς και μάρτυρες από το εξωτερικό Ιατρείο Υπέρτασης της Α’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του ΑΠΘ, στο Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, με πρόσφατης έναρξης ήπια και μέτρια ΑΥ χωρίς φαρμακευτική αγωγή, οι οποίοι χωρίσθηκαν σε 6 ομάδες ανάλογα με τον ΔΜΣ σε φυσιολογικού βάρους: ΔΜΣ<25 Kgr/cm² (ΦΒ), υπέρβαρους: 25≤ΔΜΣ<30 Kgr/cm² (ΥΒ) και παχύσαρκους: ΔΜΣ ≥30 Kgr/cm² (Π) και ανάλογα με την ύπαρξη ή μη ΑΠ σε υπερτασικούς (Υ⁺) και μη (Υˉ) σύμφωνα με τα κριτήρια της ESH/ESC 2007. Κριτήρια αποκλεισμού ήταν η ύπαρξη στεφανιαίας νόσου, καρδιακής ανεπάρκειας, δευτεροπαθούς ΑΥ, ΣΔ, ενδοκρινοπαθειών, ΑΕΕ, εγκυμοσύνης, νεφρικής ανεπάρκειας, κατανάλωσης αλκοόλ, βαριάς αμφιβληστροειδοπάθειας, κατάθλιψης, λήψης φαρμάκων που επηρεάζουν το μεταβολισμό της γλυκόζης, υπολιπιδαιμικών φαρμάκων και φαρμάκων έναντι καρδιαγγειακών νοσημάτων, καταστάσεων δηλαδή που δυνατόν να επηρεάζουν τα επίπεδα των νευροπεπτιδίων, οι ίδιες ή η φαρμακευτική αγωγή που απαιτείται. Οι έξι ομάδες της μελέτης ήταν: Ομάδα 1: ΦΒ/Υ⁺, 26 άτομα, (13 άνδρες και 13 γυναίκες ) Ομάδα 2 ΥΒ/Υ⁺, 28 άτομα, (14 άνδρες και 14 γυναίκες) Ομάδα 3: Π/Υ⁺, 28 άτομα, (14 άνδρες και 14 γυναίκες) Ομάδα 4: ΦΒ/Υˉ, 22 άτομα, (11 άνδρες και 11 γυναίκες) Ομάδα 5: ΥΒ/Υˉ, 28 άτομα, (14 Άνδρες και 14 γυναίκες) Ομάδα 6: Π/Υˉ, 28 άτομα, (14 Άνδρες και 14 γυναίκες). Σε όλους τους ασθενείς μετρήθηκαν στον ορό τα νευροπεπτίδια NPY και a-MSH (με την μέθοδο ΕLISA-Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), καθώς και οι παράμετροι (Glu, Ure, Cre, UA, Chol, TRG, HDL, LDL, CRP), ενώ έγινε και υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη. Μετά την ανάλυση και την στατιστική επεξεργασία με την μέθοδο SPSS.15, τα αποτελέσματα της μελέτης μας συνοψίζονται στα εξής: Τα επίπεδα NPY πλάσματος είναι στατιστικά σημαντικά αυξημένα σε υπέρβαρους και κυρίως σε παχύσαρκους υπερτασικούς ασθενείς, σε σχέση με τους φυσιολογικού βάρους υπερτασικούς και όλους τους μη υπερτασικούς ασθενείς, τόσο στο σύνολο, όσο και στους άνδρες (p<0.001). Στις γυναίκες ασθενείς, τα επίπεδα NPY πλάσματος εμφανίζονται επίσης στατιστικά σημαντικά αυξημένα στις παχύσαρκες υπερτασικές γυναίκες σε σχέση με τις υπερτασικές φυσιολογικού βάρους και όλες τις μη υπερτασικές (p<0.001), ενώ μικρή διαφοροποίηση εμφανίζουν στις υπέρβαρες υπερτασικές γυναίκες, στις οποίες είναι αυξημένα σε σχέση με τις υπερτασικές φυσιολογικού βάρους και όλες τις μη υπερτασικές και μειωμένα σε σχέση με τις παχύσαρκες υπερτασικές, όπως και στο σύνολο των ασθενών, οι διαφορές όμως αυτές δεν είναι στατιστικά σημαντικές (p>0.05). Τα επίπεδα NPY πλάσματος βρίσκονται στατιστικά σημαντικά αυξημένα σε υπερτασικούς ασθενείς με κεντρική παχυσαρκία σε σχέση με υπερτασικούς με περιφερικού τύπου παχυσαρκία (p<0.001). Αντίθετα σε μη υπερτασικούς ασθενείς, τα επίπεδα NPY πλάσματος δεν σχετίζονται με την ύπαρξη κεντρικής παχυσαρκίας (p>0.05). Τα ίδια αποτελέσματα ισχύουν και κατά την μελέτη των δύο φύλων ξεχωριστά. Καμία διαφορά δεν υπάρχει στα επίπεδα NPY μεταξύ των δύο φύλων (p>0.05). Τα επίπεδα της a-MSH πλάσματος δεν εμφανίζουν καμία διαφορά μεταξύ των έξι ομάδων των ασθενών της μελέτης μας, τόσο στο σύνολο, όσο και στους άνδρες και τις γυναίκες ξεχωριστά και δεν σχετίζονται με την ύπαρξη κεντρικής παχυσαρκίας, τόσο στους άνδρες, όσο και στις γυναίκες, υπερτασικούς και μη ασθενείς (p>0.05). Αντίθετα, τα επίπεδα αυτά είναι στατιστικά σημαντικά αυξημένα στο σύνολο των γυναικών της μελέτης σε σχέση με τους άνδρες (p>0.05), ενώ στα όρια της σημαντικότητας βρίσκονται αυξημένα στην υποομάδα των υπερτασικών γυναικών με κεντρική παχυσαρκία σε σχέση με τους υπερτασικούς άνδρες με κεντρική παχυσαρκία (p=0.06). Η καρδιακή συχνότητα που υποδηλώνει αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ βρίσκεται στατιστικά σημαντικά αυξημένη στους υπέρβαρους και στους παχύσαρκους υπερτασικούς ασθενείς σε σχέση με τους φυσιολογικού βάρους υπερτασικούς και μη υπερτασικούς (p<0.001) και αυξημένη αλλά όχι στατιστικά σημαντικά στους υπέρβαρους και παχύσαρκους μη υπερτασικούς (p>0.05). Τα επίπεδα NPY δεν σχετίζονται στατιστικά σημαντικά με τα ευρήματα της υπερηχοκαρδιογραφικής μελέτης, διαστολικής δυσλειτουργίας ή/και υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας στους υπερτασικούς ασθενείς, τόσο στους άνδρες, όσο και στις γυναίκες (p>0.05). Τα επίπεδα της a-MSH δεν σχετίζονται με ευρήματα της υπερηχοκαρδιογραφικής μελέτης στο σύνολο των υπερτασικών ασθενών και των υπερτασικών ανδρών (p>0.05). Στατιστικά σημαντική είναι η συσχέτιση των αυξημένων επιπέδων a-MSH με την διαστολική δυσλειτουργία στους υπερτασικούς ασθενείς φυσιολογικού βάρους (p<0.05) και στις υπερτασικές γυναίκες με κεντρική παχυσαρκία (στα όρια της στατιστικής σημαντικότητας, ANOVA p=0.03, δείκτης Tukey p=0.08). Τα επίπεδα NPY και α-MSH δεν σχετίζονται στους υπερτασικούς ασθενείς της μελέτης μας με καμία από τις βιοχημικές μεταβολικές παραμέτρους (Glu, Chol, TRG, HDL, LDL) παραμέτρους νεφρικής λειτουργίας (Ure, Cre, UA) και φλεγμονής (CRP) (p>0.05). Από την παρούσα μελέτη φαίνεται ότι τα επίπεδα NPY πλάσματος σχετίζονται με την ΑΥ της παχυσαρκίας και την ταυτόχρονη αύξηση του καρδιακού ρυθμού προφανώς λόγω διέγερσης του ΣΝΣ, καθώς και ιδιαίτερα με την ΑΥ σε κεντρική παχυσαρκία. Αντίθετα, δεν φαίνεται να συνδέονται με τα υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα των νεοδιαγνωσθέντων τουλάχιστον υπερτασικών ασθενών. Τα επίπεδα α-MSH πλάσματος δεν σχετίζονται με την ΑΥ της παχυσαρκίας, ενώ εμφανίζουν συσχέτιση με την διαστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας σε υπερτασικές γυναίκες με κεντρική παχυσαρκία και σε υπερτασικά άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους, εύρημα που δυνατόν να υποδηλώνει ειδική ιστική δράση, χρήζει όμως περαιτέρω διερεύνησης. Από απόψεως κλινικού ενδιαφέροντος, η παρατηρηθείσα αύξηση του NPY, δυνατόν να αξιοποιηθεί στην αντιμετώπιση της ΑΥ της παχυσαρκίας, αφού το NPY θα μπορούσε να αποτελέσει ενδεχομένως, στόχο θεραπευτικής παρέμβασης στους ασθενείς αυτούς που συχνά εμφανίζουν ανθεκτική υπέρταση στην υπάρχουσα φαρμακευτική αγωγή. Η σύνδεση των αυξημένων επιπέδων του NPY με την διέγερση του ΣΝΣ ως μηχανισμού που οδηγεί εν μέρει στην εκδήλωση της ΑΥ της παχυσαρκίας, υπογραμμίζει εξάλλου την κλινική σημασία μιας εξειδικευμένης μελλοντικής έναντι του NPY φαρμακευτικής παρέμβασης. Αναφορικά με την α-MSH, κλινικά αξιοσημείωτο ίσως αποβεί το εύρημα της μελέτης μας που την συσχετίζει με την διαστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας, εύρημα όμως που απαιτεί όπως προαναφέρθηκε περαιτέρω διερεύνηση και επιβεβαίωση.