Πρώιμοι δείκτες ενδοθηλιοπάθειας σε γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών

Abstract

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is probably the most frequent endocrinopathy in women of reproductive age. Its pathogenesis consists of hypothalamic-pituitary disturbances, disturbed gonadal stereoidogenesis and hyperandrogenism, and resistance to insulin, presented with higher occurrence in women with the syndrome independently of obesity. The concomitant presence and interaction of hyperandrogenemia and insulin resistance are associated with increased metabolic and cardiovascular morbidity, mostly expressed as dyslipidaemia, glucose intolerance (~35%), diabetes mellitus type 2 (~10%), coagulability disturbances and hypertension. All of the above disorders are essentially linked to endothelial malfunction, which leads to subclinical atherosclerosis and chronic low-grade vascular inflammation. While scientific literature addressing the levels of early markers of endothelial malfunction Endothelin-1 (ET-1) and soluble E-selectin (sESel) in women with the polycystic ovary syndrome (PCOS) is very rare, works investigating the levels of asymmetrical dimethyl-arginine (ADMA) are simply nonexistant. Therefore, the present study was designed with the following aims: a) compare the basal levels of three well-known markers of endothelial dysfunction, namely ET-1, sESel and ADMA, between women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and healthy controls, b) assess the possible correlation between the concentrations of ET-1, sESel and ADMA and their relationship to the hormonal and metabolic parameters of the syndrome and c) determine and compare the effects of treatment with natural or synthetic estrogens, combined with anti-androgens, on the hormonal and metabolic features of PCOS and on the levels of ET-1, sESel and ADMA. One hundred six women diagnosed with PCOS and 30 healthy controls were involved in the study. Blood withdrawal took place during the early productive phase, between the 3rd and the 7th day of the menstrual cycle, in the group of the healthy donors, while patients gave blood between the 3rd and the 7th day after a hemorrhagic episode. In all blood samples the levels of FSH, LH, PRL, testosterone, Δ₄-androstenedione, DHEA-S, 17a-OH-progesterone, SHBG, insulin, glucose, ET-1, sESel and ADMA were measured, and the levels of the Free Androgen Index (FAI), the markers of Insulin resistance (HOMA-IR) and the ratio of glucose over insulin (G/I) before fasting, were determined. Moreover, a morphological assessment of the ovaries of all participants was performed the same day by intercervical sonography. Women with PCOS were randomly assigned to one of the following 5 therapeutic protocols: Νatural estrogens a. 17β-estradiol + cyproterone acetate 50 mg (n=21) b. Conjugated estrogen+ cyproterone acetate 50 mg (n=21) Synthetic estrogens c. Ethinyl estradiole + cyproterone acetate 2 mg (n=21) d. Ethinyl estradiole + cyproterone acetate 52 mg (n=22) e. Ethinyl estradiole + desogestrel (n=21). In women with PCOS, levels of T, SHBG, ET-1, sESel and ADMA were measured again after 3, 6 and 12 months of treatment, and the concentrations of insulin and glucose after 12 months of treatment. The results of these measurements revealed that baseline concentrations of ET1 and ADMA were significantly higher in women with PCOS than in healthy controls (p=0.009 and 0.038 respectively) and they positively correlated with each other (r=0.285, P=0.001). Concomitant treatments with synthetic estrogens and antiandrogens resulted in a significant decrease in the levels of Testosterone (T), (F=29.42, P<0.001), with no specific difference between the various protocols, and in a pronounced increase of SHBG levels (F=51.59, P<0.001), leading to an even more pronounced decrease of free androgen index (FAI) values (F=1.99, P=0.036). These results are indicative of a higher effectiveness of the treatment with synthetic estrogens over natural products. ADMA levels decreased significantly following treatment, to levels comparable to the controls (P<0.001), regardless of the scheme used, whereas a small but statistically significant decrease in Insulin Resistance occurred in all schemes used. The present data suggest that women with PCOS develop endothelial malfunction, the latter being ameliorated by administration of natural or synthetic estrogens and anti-androgens. Such an improvement seems to be independent of IR, which is often considered as a hallmark of PCOS pathogenesis.

Το Σύνδρομο των Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOS), αποτελεί τη συχνότερη ίσως ενδοκρινοπάθεια των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Στην παθογένειά του υπεισέρχονται διαταραχές του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση, εκτροπή της ωοθηκικής στεροειδογένεσης και υπερανδρογοναιμία, καθώς και αντίσταση στην ινσουλίνη που εμφανίζεται σε αυξημένο ποσοστό γυναικών με το σύνδρομο, ανεξάρτητα από την παχυσαρκία. Η συνύπαρξη και αλληλεπίδραση της υπερανδρογοναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη οδηγεί ενδεχομένως σε αυξημένη μεταβολική και καρδιαγγειακή νοσηρότητα που εκδηλώνεται με διαταραχές όπως η δυσλιπιδαιμία, η δυσανεξία στη γλυκόζη (~35%), ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (~10%), οι διαταραχές πηκτικότητας του αίματος και η αρτηριακή υπέρταση. Αυτοί οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σχετίζονται στενά με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η οποία συνεπάγεται υποκλινική αθηροσκλήρυνση και χαμηλού βαθμού χρόνια αγγειακή φλεγμονή. Οι βιβλιογραφικές αναφορές σχετικά με τα επίπεδα των πρώιμων δεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας Ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) διαλυτή Ε-σελεκτίνη (sESel) σε γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι περιορισμένες, ενώ σχετικά με τα επίπεδα της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA) σε γυναίκες με το σύνδρομο, κατά το χρονικό διάστημα διεξαγωγής της μελέτης, δεν υπήρχαν βιβλιογραφικές αναφορές. Για το λόγο αυτό η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε με σκοπό: α) τον προσδιορισμό των βασικών επιπέδων των δεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, ΕΤ-1, sESel και ADMA, σε γυναίκες με PCOS και σε υγιείς μάρτυρες, β) τη διερεύνηση ενδεχόμενης συσχέτισης των συγκεντρώσεων της ΕΤ-1, της sESel και της ADMA μεταξύ τους, καθώς και με τις ορμονικές και μεταβολικές παραμέτρους του συνδρόμου, και γ) την εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας με φυσικά ή συνθετικά οιστρογόνα, σε συνδυασμό με αντιανδρογόνα, στις ορμονικές και μεταβολικές παραμέτρους του συνδρόμου και στα επίπεδα ΕΤ-1, sESel και ADMA. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 106 γυναίκες στις οποίες τέθηκε η διάγνωση του PCOS και 30 υγιείς μάρτυρες. Αιμοληψίες πραγματοποιήθηκαν κατά την πρώιμη παραγωγική φάση, δηλαδή μεταξύ 3ης και 7ης ημέρας του εμμηνορρυσιακού κύκλου, στην ομάδα των φυσιολογικών μαρτύρων καθώς και μεταξύ 3ης και 7ης ημέρας, μετά από ένα αυτόματο αιμορραγικό επεισόδιο, στις ασθενείς. Σε όλες τις γυναίκες προσδιορίστηκαν οι βασικές τιμές FSH, LH, PRL, τεστοστερόνης, Δ₄- ανδροστενεδιόνης, DHEA-S, 17α-ΟΗ-προγεστερόνης, SHBG, ινσουλίνης, γλυκόζης, ΕΤ-1, sESel και ADMA και υπολογίστηκαν οι τιμές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI), και των δεικτών αντίστασης στην ινσουλίνη HOMA-IR και λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (G/I). Επιπλέον, την ίδια ημέρα έγινε μορφολογική εκτίμηση των ωοθηκών, όλων των γυναικών (ασθενών και φυσιολογικών μαρτύρων), με διακολπική υπερηχογραφία. Στη συνέχεια, οι γυναίκες με PCOS τυχαιοποιήθηκαν σε πέντε θεραπευτικά πρωτόκολλα: Φυσικά οιστρογόνα I. 17β-οιστραδιόλη + κυπροτερόνη 50 mg (n=21), II. Συζευγμένα οιστρογόνα + κυπροτερόνη 50 mg (n=21) Συνθετικά οιστρογόνα ΙΙΙ. Αιθινυλ-οιστραδιόλη + κυπροτερόνη 2 mg (n=21), IV. Αιθινυλ-οιστραδιόλη + κυπροτερόνη 52 mg (n=22), V. Αιθινυλ-οιστραδιόλη + δεσογεστρέλη (n=21). Στις γυναίκες με PCOS, οι προσδιορισμοί των επιπέδων τεστοστερόνης, SHBG, ET-1, sESel και ADMA επαναλήφθηκαν στους 3, στους 6 και στους 12 μήνες της θεραπείας και των επιπέδων ινσουλίνης και γλυκόζης στους 12 μήνες της θεραπείας. Τα αποτελέσματα της μελέτης συνοψίζονται ως εξής: Τα βασικά επίπεδα της ΕΤ-1 και της ADMA βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερα στις γυναίκες με PCOS, σε σύγκριση με τις μάρτυρες (p=0,009 και 0.038 αντίστοιχα) και παρουσίαζαν σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ τους (r=0,285, p=0,001). Η χορήγηση θεραπείας με φυσικά ή συνθετικά οιστρογόνα, σε συνδυασμό με αντιανδρογόνα ελάττωσε σημαντικά τα επίπεδα της τεστοστερόνης (Τ), (F = 29,42, p<0,001), χωρίς να παρατηρηθούν διαφορές ανάμεσα στα επιμέρους πρωτόκολλα και αύξησε σημαντικά τα επίπεδα της SHBG (F = 35,31, p<0,001), με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των τιμών του FAI (F = 51,59, p<0,001). Η θεραπεία με συνθετικά οιστρογόνα είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη αύξηση των επιπέδων της SHBG (F = 3,42, p=0,003) και μείωση των τιμών του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) (F=1,99, p=0,036). Το στοιχείο αυτό είναι ενδεικτικό της μεγαλύτερης δραστικότητας των συνθετικών έναντι των φυσικών οιστρογόνων. Επιπλέον, η θεραπεία ελάττωσε σημαντικά τα επίπεδα της ADMA, σε επίπεδα συγκρίσιμα με εκείνα των μαρτύρων (p<0,001), χωρίς να παρατηρηθούν διαφορές ανάμεσα στα επιμέρους πρωτόκολλα, ενώ παράλληλα σε όλα τα σχήματα παρατηρήθηκε μικρή, αλλά στατιστικά σημαντική ελάττωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη (IR). Τα αποτελέσματα αυτά στηρίζουν την άποψη ότι οι γυναίκες με PCOS εμφανίζουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία αμβλύνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φυσικά ή συνθετικά οιστρογόνα και αντιανδρογόνα. Η βελτίωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας φαίνεται ότι είναι ανεξάρτητη από την αντίσταση στην ινσουλίνη, που θεωρείται από ορισμένους ερευνητές, κομβικό σημείο της παθογένειας του συνδρόμου.