Μελέτη της έκφρασης μεταλλοπρωτεϊνασών και υαλουρονιδασών στον καρκίνο του λάρυγγα

Abstract

Squamous cell carcinomas (SCCs) of the head and neck represent 6% of all cancers and characterized by a high degree of invasiveness and metastasis. Squamous cell carcinomas of the larynx (LSCC), although has a lower incidence of neck metastases than other malignant carcinomas of the head and neck region, are very aggressive with a high potential for invasiveness, even in early stages. In most cases the management and prognosis for patients with laryngeal cancer is dependent on the degree of malignancy, as determined by histological tumor grade and the clinical stage of the tumor. For a long time, surgeons are looking for reliable markers, which, together with clinical factors, can be used to predict the development of neck metastases. Matrix Metalloproteinases (MMPs) belong to a family of structurally related, highly regulated enzymes which degrade components of extracellular matrix (ECM). These enzymes play a role in many physiological processes, including embryonic and adult tissue development and remodeling, wound healing, among others. In addition, MMPs have been implicated in several pathological conditions, since often are aberrantly expressed in malignant tumors, including squamous cell carcinomas of the larynx, and it is believed that play a significant role in metastasis. Among the MMPs involved in this process are gelatinase A (MMP-2), gelatinase B (MMP-9), collagenase-1 (MMP-1), collagenase-3 (MMP-13) and membrane-type metalloproteinase MT1-MMP (MMP-14). The regulation of MMPs occurs as much at transcriptional level as at the post-translational level. Most of the MMPs are expressed as zymogens and their activities are controlled post-translationally in the extracellular space via coordinated activation of secreted proenzymes as well as though their interaction with specific tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). In the extracellular space the activity of MMPs is controlled by TIMPs. Four members of the TIMPs family have been identified and characterized, with TIMP-1 and TIMP-2 being the predominant. Although these inhibitors have very similar inhibitory activities against most MMPs, they differ in many respects, including their interactions with pro-MMPs, solubility, regulation of expression and tissue-specific expression. TIMPs are bound to active MMPs at a molar ratio of 1:1, causing efficient inhibition of the enzymatic activity by forming tight complexes resistant to heat denaturation and proteolytic degradation. Gelatinases are unique among MMPs because of their ability to interact with TIMPs in both the active and pro-enzyme form. TIMP-1 forms complexes with pro-MMP-9 and TIMP-2 and less TIMP-4 with pro-MMP-2.

O καρκίνος του λάρυγγα (LSCC) είναι κατά κύριο λόγο καρκινώματα των πλακωδών επιθηλιακών κυττάρων της λαρυγγικής κοιλότητας και αποτελεί μια νόσο που αφορά κυρίως τη μέση ηλικία και πολύ περισσότερο, μέχρι σήμερα τουλάχιστον, τους άνδρες, Αποτελεί μια αρκετά καταστρεπτική νόσο αφού πέρα από τα υψηλά ποσοστά θνησιμότητας οι ασθενείς συχνά αποστερούνται την ικανότητα της επικοινωνίας, της κατάποσης και της αναπνοής. Είναι επίσης καθοριστικής σημασίας η διάγνωση και η αποτελεσματική διαχείριση των ασθενών, αφού είναι γεγονός, ότι η καλή διαχείριση αυξάνει σε υψηλό ποσοστό το προσδόκιμο επιβίωσης. Σε αυτό το σκοπό θα συμβάλει και η κατανόηση της αιτιολογίας και των βιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στην εξέλιξη, διείσδυση και μετάσταση των όγκων. Σημαντικό ρόλο σε αυτούς τους μηχανισμούς της εξέλιξης των καρκινικών κυττάρων φαίνεται πως παίζουν οι MMPs, ένζυμα που στον εξωκυττάριο χώρο εμπλέκονται στην ανάπτυξη, την αγγειογένεση και διείσδυση των όγκων. Σκοπός αυτής της διατριβής ήταν να προσεγγίσει τον καρκίνο του λάρυγγα από την πλευρά της μελέτης του ρόλου των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs) στην εξέλιξη της νόσου, με τη βοήθεια μεθόδων που θα αποκάλυπταν η κάθε μία με το δικό της τρόπο την έκφραση σημαντικών μορίων που εμπλέκονται σε αυτούς τους μηχανισμούς. Παράλληλα διερευνήθηκε ο ρόλος του υποδοχέα του υαλουρονικού οξέος, CD44, αφού ως διαμεμβρανικός υποδοχέας συσχετίζεται με την αναδιάταξη του εξωκυττάριου χώρου και πιθανότατα σχετίζεται με τις MMPs και την εξέλιξη της νόσου. Από την άλλη μελετήθηκε η έκφραση των υαλουρονιδασών αφού είναι γνωστό ότι τα ένζυμα αυτά εμπλέκονται στον μεταβολισμό του ΗΑ και έτσι στην αναδιοργάνωση του εξωκυττάριου υλικού, στις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-ECM και πιθανά να αποτελούν κρίσιμους παράγοντες στην εξέλιξη της νόσου.