Παράγοντες κινδύνου αθηροσκλήρωσης σε ασθενείς με μεγαλακρία χαμηλής δραστηριότητας

Abstract

INTRODUCTION. Acromegaly is characterized by metabolic alterations (hypertension, disturbances in glucose homeostasis, dyslipidemia etc), and increased morbidity/mortality, mainly due to increased frequency of cardiovascular disease. The biochemical cure of acromegaly is associated with favorable changes in cardiovascular risk factors, as well as amelioration of the increased morbidity/mortality. Nevertheless, despite the progress in the management of acromegaly, in many cases the current strict criteria for cure of acromegaly are not fulfilled (partial remission: low-activity disease). Until today, it has not been clarified if the partial cure of the disease is accompanied by favorable changes in cardiovascular risk factors. AIMS. Comparison of atherosclerosis risk factors between healthy controls and patients with a) active acromegaly, b) low-activity acromegaly, c) GH deficiency. PATIENTS-METHODS. Initially, were studied 41 patients with active acromegaly, 15 healthy controls and 24 patients with GH deficiency. Following, 18 out of the total 41 patients with acromegaly were studied after treatment with somatostatin analogues for six months (low-activity acromegaly group). The following parameters were estimated: body weight, BMI, WHR, blood pressure, total, HDL-, LDL-cholesterol, triglycerides, Lp(a), ApoA-I, ApoB, glucose, insulin, HbA1c, HOMA, OGTTISI, fibrinogen, t-PA, PAI-1, hs-CRP and thrombomodulin. RESULTS. In all patients with abnormal GH production (either excess or deficiency), dyslipidemia, high fibrinogen and increased insulin resistance were recorded. Patients with acromegaly also had higher insulin, Lp(a), t-PA and HbA1c levels and lower ApoA-I. ΡΑΙ-1 and thrombomodulin were not different. Patients with GH deficiency had the highest total and LDL-cholesterol. Finally, hs-CRP was higher in patients with GH deficiency and lower in patients with acromegaly. All patients with acromegaly responded to somatostatin analogues, as proved by the decrease in serum GH and IGF-I levels. Nevertheless, according to the strict cure criteria, the 18 studied patients still had low-activity disease. After treatment there was significant decrease in: blood pressure, glucose, insulin, HbA1c, total and LDL-cholesterol, triglycerides, Lp(a), fibrinogen, PAI-1 and t-PA levels. On the other hand, there was significant increase in: ApoA-I, HDL-cholesterol, OGTTISI and hs-CRP levels, whereas ApoB and thrombomodulin levels did not change. Patients with low-activity acromegaly patients did not differ from healthy controls in most parameters studied, except for still remaining more insulin resistant and exhibiting higher Lp(a), fibrinogen and t-PA and lower HDL-cholesterol. CONCLUSIONS. 1. Patients with abnormal GH production (either excess or deficiency) have had, in the same extend, a cluster of cardiovascular risk factors (dyslipidemia, coagulation dysfunction, insulin resistance), indicating the role of GH in metabolic homeostasis. 2. There was observed a negative correlation between hs-CRP and GH. However, hs-CRP does not seem to be a cardiovascular risk factor in acromegaly. 3. For the studied parameters, where a significant relationship was observed with GH and/or IGF-I levels, the correlation was not linear but U-shaped, with GH excess and deficiency occupying the ends. 4. The partial cure of the disease (low-activity acromegaly), after treatment with somatostatin improved significantly many cardiovascular risk factors, such as hyperinsulinemia, insulin resistance, disturbances in glucose homeostasis, hypertension, lipidemic profile and several coagulation factors.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ. Η μεγαλακρία χαρακτηρίζεται από μεταβολικές διαταραχές (υπέρταση, δυσανοχή γλυκόζης, δυσλιπιδαιμία κλπ) και αυξημένη νοσηρότητα/θνησιμότητα, κυρίως λόγω καρδιαγγειακών νόσων. Η πλήρης ίαση της νόσου ακολουθείται από αναστροφή της αυξημένης νοσηρότητας και θνησιμότητας και από βελτίωση σε παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ωστόσο, παρά την πρόοδο στη θεραπεία της μεγαλακρίας, σε αρκετούς ασθενείς δεν επιτυγχάνονται τα σύγχρονα αυστηρά κριτήρια ίασης (μερική ύφεση: νόσος χαμηλής δραστηριότητας). Δεν είναι γνωστό αν η μερική ύφεση της μεγαλακρίας συνοδεύεται από ευνοϊκή επίδραση σε παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. ΣΚΟΠΟΣ. Η σύγκριση παραγόντων κινδύνου αθηροσκλήρωσης μεταξύ υγιών μαρτύρων και ασθενών με α) ενεργό μεγαλακρία, β) μεγαλακρία χαμηλής δραστηριότητας, γ) ανεπάρκεια GH. ΑΣΘΕΝΕΙΣ - ΜΕΘΟΔΟΙ. Αρχικά μελετήθηκαν 41 ασθενείς με ενεργό μεγαλακρία, 15 υγιείς μάρτυρες και 24 ασθενείς με ανεπάρκεια GH. Ακολούθως, μελετήθηκαν 18 από τους 41 μεγαλακρικούς μετά από εξάμηνη αγωγή με ανάλογα σωματοστατίνης (μεγαλακρία χαμηλής δραστηριότητας). Εκτιμήθηκε πλήθος παραμέτρων: σωματικό βάρος, BMI, WHR, αρτηριακή πίεση, ολική, HDL-, LDL-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, Lp(a), ApoA-Ι, ApoB, γλυκόζη, ινσουλίνη, HbA1c, HOMA OGTTISI, ινωδογόνο, t-PA, PAI-1, hs-CRP, θρομβομοντουλίνη. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. Στους ασθενείς με μεγαλακρία ή ανεπάρκεια GH παρατηρήθηκε δυσλιπιδαιμία, υπερινωδογοναιμία και αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη. Οι μεγαλακρικοί παρουσίασαν, επιπρόσθετα, υπερινσουλιναιμία, χαμηλή Apo Α-Ι, αυξημένες Lp(a) και HbA1c. Ο t-PA βρέθηκε υψηλότερος στους μεγαλακρικούς, ενώ ΡΑΙ-1 και θρομβομοντουλίνη είχαν συγκρίσιμες τιμές. Οι ασθενείς με ανεπάρκεια GH είχαν τις υψηλότερες τιμές ολικής και LDL-χοληστερόλης και hs-CRP, σε αντίθεση με τους μεγαλακρικούς, στους οποίους η hs-CRP ήταν χαμηλότερη. Η εξάμηνη θεραπεία με σωματοστατίνη ελάττωσε σημαντικά την GH και τον IGF-I, όχι όμως στα όρια ίασης, (μεγαλακρία χαμηλής δραστηριότητας). Μετά την αγωγή, ελαττώθηκαν σημαντικά: αρτηριακή πίεση, γλυκόζη και ινσουλίνη νηστείας, HbA1c, ολική και LDL-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, Lp(a), ινωδογόνο, PAI-1 και t-PA. Αντίθετα, αυξήθηκαν σημαντικά: ApoA-Ι, HDL-χοληστερόλη, OGTTISI και hs-CRP, ενώ οι ApoB και θρομβομοντουλίνη δεν μεταβλήθηκαν. Τα επίπεδα πολλών παραμέτρων ήταν συγκρίσιμα με τα αντίστοιχα των μαρτύρων. Ωστόσο, οι ασθενείς με μεγαλακρία χαμηλής δραστηριότητας εξακολουθούσαν να παρουσιάζουν μεγαλύτερη ινσουλινοαντίσταση, υψηλότερα επίπεδα Lp(a), ινωδογόνου και t-PA και ελαττωμένη HDL-χοληστερόλη. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ. 1. Σε ασθενείς με μεγαλακρία και ανεπάρκεια GH παρατηρήθηκε σε παρόμοιο βαθμό συσσώρευση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (δυσλιπιδαιμία, διαταραχές μηχανισμού πήξης, ινσουλινοαντίσταση), ευρήματα ενδεικτικά της μεταβολικής σημασίας της GH. 2. Η hs-CRP παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα της GH σε όλο το νοσολογικό φάσμα. Η hs-CRP δεν αποτελεί παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου στη μεγαλακρία. 3. Για τις παραμέτρους που παρατηρήθηκε συσχέτιση με την GH ή τον IGF-I, αυτή δεν ήταν γραμμική, αλλά εμφάνιζε μορφή «U» με τα άκρα να καταλαμβάνονται από την υπερέκκριση ή την ανεπάρκεια της GH. 4. Η μερική ύφεση της μεγαλακρίας μετά από θεραπεία με σωματοστατίνη βελτίωσε σημαντικά αρκετούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως την αντίσταση στην ινσουλίνη, την υπερινσουλιναιμία, τη διαταραγμένη ομοιοστασία της γλυκόζης, την αρτηριακή πίεση, την εικόνα των λιπιδίων και ορισμένες παραμέτρους του μηχανισμού πήξης.