Μελέτη και αξιολόγηση βιοχημικών δεικτών και βιοδραστικών μακρομορίων στη μεταστατική οστική νόσο

Abstract

The normal process of bone metabolism, known as bone remodeling, includes the coupling of bone resorption (destruction or lysis) and bone formation. The breakdown of this balance and the rate of bone turnover define bone disease. Bone disease in cancer is a disease that existed before but now it redefines according to the newest research and the scientific information. It is a chronic disease with secondary development either from the cancer cell itself (metastatic or non-metastatic) or with cancer therapies. The cancer cell plays a crucial role in case of bone affected either from metastatic tumor, termed as advanced osteolytic, osteoblastic or mixed type of bone disease or from non-metastatic tumor such as multiple myeloma (hematological cause). Hormonal therapies and chemotherapy, leading to osteopathy or osteoporosis are the main causes of benign bone disease, which is termed as benign osteoporotic bone disease in cancer. The aim of this thesis was to determine the levels of BAP and NTx in serum of breast cancer patients with bone metastasis and in healthy individuals in order to evaluate whether these specific biochemical markers may be at importance in the detection of breast cancer bone metastasis and, furthermore, to determine the diagnostic validity of these biomarkers in predicting skeletal metastases. Additionally, another important objective was to measure the serum levels of HA, OPN, SA and OPG under ZA administration and correlate them with the levels of bone markers. In conclusion, serum NTx appears to be a useful marker in assessing bone metastatic status in patients with solid tumors and could be applied as an adjunct method for the monitoring of these patients. It provides information for the type and extent of tumor burden in bone, can evaluate the response to antiresorptive treatment, can detect bone disease progression and even predict bone disease outcome. In view of these findings, prospective studies to investigate whether NTx in patients with a malignancy prone to bone metastases could detect early micrometastatic bone lesions, before they become apparent by imaging techniques seems warranted. Additionally, HA and OPN seem to respond to zoledronic acid administration, following the decrease of NTx levels and, appear to correlate to the rate of bone resorption. Further clinical evaluation of the diagnostic accuracy of these macromolecules would be useful for assessing as markers in bone disease.

Η φυσιολογική διαδικασία μεταβολισμού του οστού περιλαμβάνει τις πορείες της οστικής απορρόφησης και του σχηματισμού του οστού. Οι διαταραχές στην ισορροπία αυτή ορίζουν την οστικό νόσο στον καρκίνο, που αναπτύσσεται δευτερογενώς είτε από το ίδιο το καρκινικό κύτταρο είτε με τις θεραπείες για τον καρκίνο. Το καρκινικό κύτταρο παίζει κεντρικό ρόλο στην περίπτωση που τα οστά προσβάλλονται είτε από μεταστατικό όγκο, οπότε χαρακτηρίζεται ως προχωρημένη οστεολυτική ή οστεοβλαστική ή μικτού τύπου οστική νόσος στον καρκίνο, είτε από μη μεταστατικό καρκίνο, όπως το πολλαπλούν μυέλωμα (αιματολογικό αίτιο). Οι ορμονικές θεραπείες και οι χημειοθεραπείες, οι οποίες οδηγούν σε οστεοπενία ή οστεοπόρωση, είναι το κύριο αίτιο για την πρώιμη οστική νόσο, οπότε αυτή χαρακτηρίζεται ως πρώιμη οστεοπορωτική οστική νόσος στον καρκίνο. Η διάγνωση στηρίζεται σε απεικονιστικές μεθόδους, που αδυνατούν να ανιχνεύσουν τις οστικές βλάβες στα αρχικά στάδια εξέλιξης. Η ανάπτυξη βιοχημικών δεικτών οστικού μεταβολισμού συμβάλλει στην έγκαιρη διάγνωση, αλλά και στην εκτίμηση της απόκρισης σε θεραπευτικά σχήματα. Οι δείκτες που παρουσιάζουν την μεγαλύτερη εξειδίκευση και ευαισθησία είναι η οστική αλκαλική φωσφατάση για το σχηματισμό και, το αμινο-τελικό πεπτίδιο του κολλαγόνου Ι για την οστική απορρόφηση. Παρόλο που οι μοριακοί παθογενετικοί μηχανισμοί της οστικής νόσου δεν έχουν πλήρως διαλευκανθεί, στη διαδικασία εμπλέκονται μόρια που συνδέονται άμεσα ή έμμεσα με την οστική ανάπλαση. Η θεραπεία έχει ως στόχο την επίτευξη της διαταραγμένης ισορροπίας και του ρυθμού της οστικής σύζευξης. Τα διφωσφονικά χρησιμοποιούνται ως αναστολείς της οστικής απορρόφησης και ανάμεσά τους, το ζολενδρονικό οξύ θεωρείται το πιο αποτελεσματικό. Σκοπός της διατριβής ήταν αφ’ ενός η μελέτη των δεικτών και των βιοδραστικών μορίων για την πρώιμη διάγνωση της νόσου και αφετέρου η επίδραση του ζολενδρονικού οξέος στα επίπεδα των μορίων σε ασθενείς που λαμβάνουν τη θεραπεία. Οι ανοσοενζυμικές μέθοδοι ανάλυσης και η κατάλληλη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων ανέδειξαν τη διαγνωστική αξία των δεικτών. Οι μετρήσεις που πραγματοποιήθηκαν στους ασθενείς υπό θεραπεία έδειξαν ότι το ζολενδρονικό καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου καταστέλλοντας τον ρυθμό της οστικής ανάπλασης. Περαιτέρω αξιολόγηση της επίδρασης του ζολενδρονικού έδειξε συσχέτιση μεταξύ του υαλουρονικού οξέος και της οστεοπονδίνης με την οστική απορρόφηση.