Μελέτη της HIV - 1 λοίμωξης στην Ελλάδα: σπανιότητα του συνδρόμου τύπου sjogren's στην εποχή της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (Haart): οροθετικότητα στον HHV - 8 και κλινικές συσχετίσεις. Ο επιπολασμός του σε επανειλημμένα εκτεθέντα στον HIV - 1 αλλά μη μολυνθέντα άτομα

Abstract

The Acquired Immune Deficience Syndrome (AIDS) is caused by the Human Immune Deficience Virus (HIV), transmitted through sexual intercourse, blood and blood products and vertically from mother to child. It results in severe impairment of immunity up to total collapse of the immune system and renders the patient susceptible to a number of opportunistic infections and malignancies.Its epidemiological significance is huge and this is further strengthened by the consequenses of population moves and globalisation.The huge progress that has been made in our understanding of the biology, the immunology and the therapeutics of HIV infection over the recent years, converted the infection from a ‘death sentence’ into a literally chronic disease and re-ignited the interest in the virus and its pathophysiology. The aim of this thesis is to study selected clinical, immunological and epidemiological features of HIV (+) patients followed-up by an academic Infectious Diseases Unit/AIDS in Athens, Greece. In our first study we investigated the prevalence of Sjogren’s like syndrome (SLS) in a cohort of HIV(+) patients in Greece in the era of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART).131 unselected consecutive patients were screened by the validated European Union (EU) criteria for Sjogren’s syndrome. From the 31 patients who had answered positively at least one question for xerophthalmia and one for xerostomia, 17 consented to complete the full study protocol which included minor salivary gland biopsy, opthalmic tests (examination under the slit lamp after staining with Rose Bengal, Schirmer-I test and BUT test) parotid and submandibular salivary gland scanning with Te99m and detection of anti-Ro and anti-La autoantibodies in serum).Only 2 patients were found to have positive for SLS salivary gland biopsies (round lymphocytic infiltrate>1+ according to Greenspan et al’s criteria) and both belonged to the non-adherent to HAART group, whereas none of the adherent patients had histopathological findings.5 patients gave a positive Schirmer-I test and 2 of them had also a postive BUT test.No Rose Bengal staining test was positive.Parotid gland scanning was positive in both patients with histologically proven SLS and in another 3 patients without SLS. It is therefore concluded that SLS, being present in 7.8% of HIV(+) patients in Greece in the pre-HAART era, disappears in adherent patients, possibly due to the protective action of HAART. The aim of our second study was to estimate the prevalence of Human Herpesvirus 8 (HHV8) infection in HIV-infected and HIV highly exposed yet persistently seronegative (HEPS) individuals in Greece and correlate the baseline HHV8 status with development of HHV8-related and HHV8-unrelated neoplasia and mortality. 248 unselected consecutive HIV(+) patients followed up in the aforementioned academic unit in Greece during a 14-year period and 46 HEPS individuals were assessed. The first available archival serum sample for each patient was tested. Demographics and data regarding the history of sexually transmitted diseases, Hepatitis B surface antigen (HbsAg) and anti-Hepatitis C (HCV) status were retrieved from the patients’ notes. Patients who developed either HHV8-related (Kaposi’s sarcoma, Primary Effusion Lymphoma, Castleman’s disease) or HHV8-unrelated neoplasms (such as non-Hodgkin’s lymphomas and other solid tumours) during long-term follow-up were also identified. 48% of the HIV-1(+) patients and 58% of the HEPS subjects were found anti-HHV8 positive.This is higher than the one reported in the Western world. The high seroprevalence in HEPS individuals possibly reflects their risky lifestyle. No difference was found regarding the development of HHV8-related or HHV8-unrelated neoplasia and mortality on grounds of initial anti-HHV8 serostatus. Mortality was positively associated with the presence of HBsAg. HCV infection showed a trend to be more common in anti-HHV8(+) patients.

Το Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοποιητικής Ανεπάρκειας (Σ.Ε.Α.Α.) οφείλεται στον ιό HIV και μεταδίδεται με την σεξουαλική επαφή, το αίμα και τα παράγωγά του και από την μητέρα στο παιδί. Προκαλεί σημαντική εξασθένηση της ανοσίας ως και πλήρη κατάρρευση του ανοσοποιητικού συστήματος και καθιστά τον οργανισμό ευάλωτο σε σειρά από ευκαιριακές λοιμώξεις και νεοπλάσματα.Η επιδημιολογική σημασία του είναι τεράστια και γίνεται ακόμη μεγαλύτερη από τις συνέπειες της μετακίνησης των πληθυσμών και της παγκοσμιοποίησης.Τα τελευταία χρόνια οι σημαντικές πρόοδοι που έγιναν στον τομέα της βιολογίας, της ανοσολογίας και της θεραπευτικής μετέτρεψαν το Σ.Ε.Α.Α. από «θανατική καταδίκη» σε σχεδόν χρόνιο νόσημα και αναζωπύρωσαν το ερευνητικό ενδιαφέρον για τον ιό και την παθοφυσιολογία του. Σκοπός της παρούσης διδακτορικής διατριβής είναι η μελέτη επιλεγμένων ανοσολογικών, κλινικών και επιδημιολογικών χαρακτηριστικών της HIV λοίμωξης σε ασθενείς που παρηκολουθούντο σε μια ακαδημαϊκή Μονάδα Ειδικών Λοιμώξεων (ΜΕΛ) στην Αθήνα. Στην πρώτη μας εργασία μελετήθηκε ο επιπολασμός του συνδρόμου τύπου Sjogren’s σε μία σειρά HIV(+) ασθενών που παρηκολουθούντο στην Μονάδα Ειδικών Λοιμώξεων του Λαϊκού Νοσοκομείου στην εποχή της δραστικής συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας. 131 μη επιλεγμένοι HIV(+) ασθενείς εκλήθησαν να απαντήσουν στο εγκεκριμένο ευρωπαϊκό ερωτηματολόγιο ξηροστομίας/ξηροφθαλμίας.Από τους 31 που απάντησαν θετικά τουλάχιστον σε μία ερώτηση αφορώσα στην ξηροφθαλμία και σε μία ερώτηση αφορώσα στην ξηροστομία, 17 δέχθηκαν να υποβληθούν στο πλήρες πρωτόκολλο της μελέτης το οποίο περιλάμβανε βιοψία ελασσόνων σιελογόνων αδένων, σπινθηρογράφημα παρωτίδων και υπογναθίων σιελογόνων αδένων, οφθαλμικές δοκιμασίες (εξέταση στην σχισμοειδή λυχνία μετά από χρώση Rose Bengal, δοκιμασία Schirmer-I, δοκιμασία BUT) και ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων αντι-Ro και αντι-La στον ορό. 2 μόνο από τους 17 ασθενείς είχαν ιστολογικά ευρήματα συμβατά με σύνδρομο τύπου Sjogren’s στην βιοψία (λεμφοκυτταρικό διήθημα >1+ σύμφωνα με τα κριτήρια των Greenspan et al) και αυτοί ήταν ασθενείς με πολύ πτωχή συμμόρφωση στην αντιρετροϊκή αγωγή. 5 ασθενείς είχαν θετική δοκιμασία Schirmer-I και 2 εξ αυτών είχαν θετική και την δοκιμασία BUT. Ουδείς ασθενής είχε θετική την χρώση Rose Bengal. Αμφότεροι οι ασθενείς με SLS στην βιοψία σιελογόνων αδένων (και 3 ακόμη χωρίς) είχαν θετικό σπινθηρογράφημα. Πρακτικά ουδείς ασθενής συμμορφούμενος σχολαστικά προς την αντιρετροϊκή αγωγή δεν εμφάνισε ιστολογικές αλλοιώσεις στην βιοψία.Το συμπέρασμα που προκύπτει είναι ότι στην εποχή της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής το σύνδρομο τύπου Sjogren’s το οποίο προηγουμένως είχε επιπολασμό της τάξης του 7,8% στον πληθυσμό των HIV(+) ατόμων στην Ελλάδα, τώρα πρακτικά εξαφανίζεται και αυτό πιθανά οφείλεται στην προστατευτική δράση της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής. Στη δεύτερη εργασία υπολογίσθηκε ο οροεπιπολασμός των αντισωμάτων έναντι του ερπητοϊού 8 (HHV8) σε μία σειρά HIV-1(+) ασθενών καθώς και σε μια ομάδα επανειλημμένως εκτεθέντων επιμόνως αρνητικών ατόμων στην Ελλάδα και έγινε προσπάθεια συσχέτισης της αρχικής οροθετικότητας στον ερπητοϊό 8 με συγκεκριμένα σχετιζόμενα ή μη σχετιζόμενα με τον ιό αυτό νεοπλάσματα όπως και με την θνητότητα. Πιο συγκεκριμένα μελετήθηκαν 248 HIV-1(+) ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα από την Μονάδα Ειδικών Λοιμώξεων της Παθολογικής Φυσιολογίας και 46 επανειλημμένως εκτεθέντες, επιμόνως οροαρνητικοί. Χρησιμοποιήθηκαν τα χρονικώς παλαιότερα διαθέσιμα δείγματα ορού από το αρχείο του τμήματος.Από τους ατομικούς φακέλλους των ασθενών συνελέγησαν στοιχεία αφορώντα στα δημογραφικά χαρακτηριστικά, το τυχόν ιστορικό σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων (σύφιλις, γονόρροια, έρπης των γεννητικών οργάνων ή του πρωκτού, κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων ή του πρωκτού) και την πιθανή λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C κατά την πρώτη τους επαφή με το τμήμα. Επίσης μετά από σχετικό έλεγχο καταγράφηκαν οι ασθενείς που ανέπτυξαν σχετιζόμενο με τον ερπητοϊό 8 νεόπλασμα (σάρκωμα Kaposi, πολυκεντρική νόσος Castleman πλασματοκυτταρικού τύπου, πρωτοπαθές λέμφωμα κοιλοτήτων) ή μη σχετιζόμενο με τον ερπητοϊό 8 νεόπλασμα (λέμφωμα, άλλοι συμπαγείς όγκοι) κατά την διάρκεια της παρακολούθησης. Το 48% των HIV-1(+) και το 58% των επανειλημμένως εκτεθέντων αλλά επιμόνως οροαρνητικών είχαν αντισώματα έναντι του ερπητοϊού 8.Οι τιμές αυτές είναι υψηλότερες από τις αναφερθείσες στον Δυτικό κόσμο.Η αρχική οροθετικότητα στον ερπητοϊό 8 δεν φάνηκε να συνδέεται στατιστικά με την ανάπτυξη σχετιζόμενης ή μη σχετιζόμενης με τον ερπητοϊό 8 νεοπλασίας και δεν φάνηκε να επηρεάζει στατιστικά την θνητότητα..Ο επιπολασμός της λοίμωξης στα επανειλημμένως εκτεθέντα, επιμόνως οροαρνητικά άτομα πιθανώς αντικατοπτρίζει την υψηλού κινδύνου σεξουαλική τους συμπεριφορά. Η θνητότητα φάνηκε να συσχετίζεται με την αρχική οροθετικότητα στο αντιγόνο επιφανείας της ηπατίτιδας Β. Η λοίμωξη με το ιό της ηπατίτιδας C έδειξε την τάση να είναι πιο συχνή στους ασθενείς που ήταν οροθετικοί στον ερπητοϊό 8.