Μαθηματική μοντελοποίηση της δυναμικότητας του ιού SARS-CoV-2 εντός και μεταξύ ξενιστών, μέσω υπολογιστικών προσεγγίσεων, γενετικών αλγορίθμων και εξελικτικών αλγορίθμων βελτιστοποίησης

Abstract

The COVID-19 pandemic significantly affected public health and social life in Greece, leading to successive waves of morbidity with distinct epidemiological characteristics depending on the prevailing SARS-CoV-2 variant. Within the framework of this dissertation, an extended compartmental model was developed to study the transmission dynamics of the Delta and Omicron SARS-CoV-2 variants in Greece. At the same time, the usefulness of viral load, as reflected in the cycle threshold (Ct) values of molecular diagnostic tests, was evaluated as a potential biomarker for predicting disease severity and monitoring the evolution of pandemic waves. The epidemiological model was developed to incorporate key transmission and clinical progression parameters, such as incubation and recovery times, outcome probabilities, as well as non-pharmaceutical intervention factors (mask use, social distancing, vaccination), in order to realistically depict the pandemic dynamics across its different phases. The model was parameterized twice using appropriately developed fitting and optimization algorithms during the 4th and 5th pandemic waves in Greece, which correspond to the periods of Delta and Omicron variant predominance, according to official data from the National Public Health Organization. Model fitting enabled the estimation and comparative evaluation of critical epidemiological parameters. Compared to the Delta variant period, the Omicron variant was associated with a 73% increase in the effective contact rate, in contrast to the proportion of symptomatic cases requiring hospitalization, which decreased by 42%. Additionally, the proportion of asymptomatic infections was estimated to have increased by 27%, with a fourfold increase in their detection frequency. Regarding non-pharmaceutical interventions, mask use was estimated to have increased by 41% during the Omicron variant period, while adherence to social distancing measures remained at similar levels between the two time periods. Within the framework of the conducted simulations, it was highlighted that more than 5,000 deaths could have been prevented if mask use and social distancing had been 20% more effective during the surge of the Delta and Omicron variants. Furthermore, the dynamic evolution of selected SARS-CoV-2 variants, both within and between hosts, was investigated using biostatistical and analytical methods, on a statistically significant sample collected at NIMTS during the first five pandemic waves in Greece. The sample includes variables recording basic demographic characteristics and cycle threshold (Ct) values from 1,041 COVID-19 positive patients, combined with critical epidemiological indicators such as the number of deaths, daily cases, the basic and effective reproduction number (R₀/Rt), the stringency index of the measures, and the positivity rate. The analysis of basic statistical measures (mean, median, skewness) of Ct values revealed significant changes reflecting both the course of the pandemic waves and the disease dynamics. During the Delta variant predominance period, statistically significantly lower mean and median Ct values were observed compared to the Alpha and Omicron variants, along with increased skewness in their distribution. During this period, despite the low positivity rate, increased hospitalizations and deaths from the disease were recorded, which may be related to the higher viral load. Moreover, during the escalation phases of the pandemic waves, statistically significantly lower Ct values were observed compared to recession periods, indicating the usefulness of viral load as a dynamic epidemiological indicator for the evolution of pandemic waves. Finally, the geometric mean of hospitalizations in regular wards and ICUs showed a negative correlation with Ct values throughout the pandemic waves, suggesting that higher viral load is associated with greater disease severity in hospitalized patients. The analysis of Ct values emerges as an accessible and useful tool for epidemiological surveillance, as it provides information on viral transmission dynamics both within and between hosts. The development and utilization of such biomarkers and epidemiological parameters, combined with the application of appropriate models and computational approaches, can substantially contribute to public health decision-making, strengthening resource management and the strategic planning of interventions in critical periods such as the COVID-19 pandemic.

Η πανδημία COVID-19 επηρέασε σημαντικά τη δημόσια υγεία και την κοινωνική ζωή στην Ελλάδα, οδηγώντας σε διαδοχικά κύματα νοσηρότητας, με διαφορετικά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, ανάλογα με την επικρατούσα παραλλαγή του ιού SARS-CoV-2. Στο πλαίσιο της παρούσας διατριβής, αναπτύχθηκε ένα επεκταμένο διαμερισματικό μοντέλο για τη μελέτη της δυναμικής μετάδοσης των παραλλαγών Δέλτα και Όμικρον του ιού SARS-CoV-2, στην Ελλάδα. Παράλληλα, αξιολογήθηκε η χρησιμότητα του ιικού φορτίου, όπως αυτό αποτυπώνεται στις τιμές κατωφλίου (Ct) των μοριακών διαγνωστικών δοκιμών, ως δυνητικού βιοδείκτη για την πρόβλεψη της σοβαρότητας της νόσου και την παρακολούθηση της εξέλιξης των πανδημικών κυμάτων. Το επιδημιολογικό μοντέλο αναπτύχθηκε με σκοπό να ενσωματώσει βασικές παραμέτρους μετάδοσης και κλινικής εξέλιξης, όπως ο χρόνος επώασης και ανάρρωσης, οι πιθανότητες έκβασης, καθώς και παράγοντες μη φαρμακευτικής παρέμβασης (χρήση μάσκας, κοινωνική αποστασιοποίηση, εμβολιασμός), ώστε να αποτυπώσει ρεαλιστικά τη δυναμική της πανδημίας κατά τις διαφορετικές φάσεις της. Το μοντέλο παραμετροποιήθηκε δύο φορές με τη χρήση κατάλληλα αναπτυγμένων αλγορίθμων προσαρμογής και βελτιστοποίησης, κατά τη διάρκεια του 4ου και 5ου κύματος της πανδημίας στην Ελλάδα, τα οποία αντιστοιχούν στις περιόδους επικράτησης των παραλλαγών Δέλτα και Όμικρον, σύμφωνα με τα επίσημα δεδομένα του Εθνικού Οργανισμού Δημόσιας Υγείας (ΕΟΔΥ). Η προσαρμογή του μοντέλου επέτρεψε την εκτίμηση και τη συγκριτική αξιολόγηση κρίσιμων επιδημιολογικών παραμέτρων. Σε σύγκριση με την περίοδο επικράτησης της παραλλαγής Δέλτα, η παραλλαγή Όμικρον συνδέθηκε με αύξηση του αποτελεσματικού ρυθμού επαφής κατά 73%, σε αντίθεση με το ποσοστό των συμπτωματικών περιπτώσεων που οδηγήθηκαν σε νοσηλεία, το οποίο μειώθηκε κατά 42%. Επιπλέον, το ποσοστό των ασυμπτωματικών λοιμώξεων εκτιμήθηκε πως αυξήθηκε κατά 27%, με παράλληλη τετραπλάσια συχνότητα ανίχνευσής τους. Αναφορικά με τις μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις, εκτιμήθηκε ότι η χρήση μάσκας αυξήθηκε κατά 41% κατά την περίοδο επικράτησης της παραλλαγής Όμικρον, ενώ η τήρηση των μέτρων κοινωνικής αποστασιοποίησης παρέμεινε σε παρόμοια επίπεδα μεταξύ των δύο χρονικών περιόδων. Στο πλαίσιο των προσομοιώσων που υλοποιήθηκαν, αναδείχθηκε πως περισσότεροι από 5,000 θάνατοι θα μπορούσαν να είχαν αποφευχθεί, εάν η χρήση μάσκας και η κοινωνική αποστασιοποίηση ήταν κατά 20% αποτελεσματικότερες κατά την περίοδο έξαρσης των παραλλαγών Δέλτα και Όμικρον. Επιπλέον, η δυναμική εξέλιξη επιλεγμένων παραλλαγών του SARS-CoV-2, τόσο εντός όσο και μεταξύ ξενιστών, διερευνήθηκε μέσω βιοστατιστικών και αναλυτικών μεθόδων, σε δείγμα σημαντικής στατιστικής ισχύος που συλλέχθηκε στο ΝΙΜΤΣ κατά τη διάρκεια των πρώτων πέντε κυμάτων της πανδημίας στην Ελλάδα. Το δείγμα περιλαμβάνει μεταβλητές που καταγράφουν βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τους κύκλους κατωφλίου (Ct) από 1,041 θετικούς ασθενείς στην COVID-19, σε συνδυασμό με κρίσιμους επιδημιολογικούς δείκτες, όπως ο αριθμός θανάτων, τα ημερήσια κρούσματα, ο βασικός και αποτελεσματικός αναπαραγωγικός αριθμός (R₀/Rt), ο δείκτης αυστηρότητας των μέτρων και το ποσοστό θετικότητας. Η ανάλυση των βασικών στατιστικών μέτρων (μέση τιμή, διάμεσος, ασυμμετρία) των τιμών Ct ανέδειξε σημαντικές μεταβολές που αντανακλούν, τόσο την πορεία των πανδημικών κυμάτων όσο και τη δυναμική της νόσου. Κατά την περίοδο επικράτησης της παραλλαγής Δέλτα παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες μέσες και διάμεσες τιμές Ct, σε σχέση με τις παραλλαγές Άλφα και Όμικρον, καθώς και αυξημένη ασυμμετρία στην κατανομή. Την περίοδο αυτή, παρά το χαμηλό ποσοστό θετικότητας, σημειώθηκαν αυξημένες νοσηλείες και θάνατοι από τη νόσο, που ενδεχομένως σχετίζονται με τις αυξημένες τιμές του ιικού φορτίου. Επιπλέον, κατά τις περιόδους κλιμάκωσης των πανδημικών κυμάτων σημειώθηκαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες τιμές Ct σε σύγκριση με τις περιόδους ύφεσης, γεγονός που υποδεικνύει τη χρησιμότητα του ιικού φορτίου ως δυναμικός επιδημιολογικός δείκτης για την εξέλιξη των πανδημικών κυμάτων. Τέλος, ο γεωμετρικός μέσος των νοσηλειών σε απλές κλίνες και ΜΕΘ παρουσίασε αρνητική συσχέτιση με τις τιμές Ct, καθ’ όλη τη διάρκεια των πανδημικών κυμάτων, υποδεικνύοντας ότι το υψηλότερο ιικό φορτίο σχετίζεται με μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου στους νοσηλευόμενους ασθενείς. Η ανάλυση των τιμών Ct αναδεικνύεται ως ένα προσβάσιμο και χρήσιμο εργαλείο επιδημιολογικής επιτήρησης, καθώς προσφέρει πληροφορίες για τη δυναμική μετάδοση του ιού, τόσο εντός όσο και μεταξύ ξενιστών. Η ανάπτυξη και αξιοποίηση τέτοιων βιοδεικτών και επιδημιολογικών παραμέτρων, σε συνδυασμό με την εφαρμογή κατάλληλων μοντέλων και υπολογιστικών προσεγγίσεων, μπορεί να συμβάλει ουσιαστικά στη λήψη αποφάσεων δημόσιας υγείας, ενισχύοντας τη διαχείριση πόρων και τον στρατηγικό σχεδιασμό παρεμβάσεων σε κρίσιμες περιόδους, όπως η πανδημία COVID-19.