Μελέτη επαγόμενων βλαβών του DNA κατόπιν ακτινοβόλησης κυττάρων με ιοντίζουσες ακτινοβολίες μέσω του μαθηματικού ακτινοβιολογικού μοντέλου MRM και κωδίκων προσομοίωσης Monte Carlo

Abstract

The present thesis consists of four parts, each of which contain: (a) The development and construction of an integrated physico-mathematical model, the Mathematical Radiobiological Model (MRM), which utilizes as a basis the ‘MultiScale Approach’, bearing several modifications and improvements, which can predict cell-specific levels of complex DNA damage and cell survival after the irradiation with protons, 11B, 12C, 14N, 16O, 20Ne, 40Ar, 28Si and 56Fe ions, in normoxic and hypoxic conditions. The MRM uses only three input parameters and no fitting at all. The predicted survival curves are in good agreement with the corresponding experimental ones. After this, follows the calculation of the particle RBE and Oxygen Enhancement Ratio. (b) A Monte Carlo (MC)-based methodology for the calculation of the absorbed dose and the initial levels of complex DNA damage (such as double strand breaks, DSB) in the case of a nuclear accident, by isolating only one component of the total radiation released in the environment, in such incidents (the radionuclide 137Cs, emitting only from the ground). The main structure of this methodology comprises a merging of the MCNP transport code with the MC Damage Simulation (MCDS) code. The calculated dose is applied to assess the Excess Lifetime Cancer Risk (ELCR) for different hypothetical individuals exposed to different time periods at the days of the Chernobyl nuclear accident, in 1986. (c) The application and partial extension (in ions, with a wider range of LET values) of the radiobiological mechanistic model proposed by Wang et al. 2018, for the prediction of cell survival and calculation of RBE of charged particles at different survival. The calculated cell survival curves and the RBE are in good agreement with the experimental ones. (d) The processing of raw data of proton radiation therapy, sent to us by two different research centers of the USA, through the MCDS code and the calculation of different types of the induced DNA damage (SSB, DSB, non-DSB and the total damage) and the RBE. As a conclusion, this dissertation developed a multiple way of calculation (by the use of radiobiological models and MC codes) of the DNA damage in cells irradiated with different ions for a wide range of LET values. The publication of this thesis and the published papers make contribution to Radiobiology, and provide new tools for the biophysical study and the estimation of cell damage to hadron irradiated cells used for oncological treatment. The results promote contemporary research and science in general, in the era nova of medical technology.

Στην τετραμερή αυτή διατριβή μελετήθηκαν οι επαγόμενες βλάβες στο DNA κυττάρων που ακτινοβολούνται με βαρέα ιόντα. Στο πρώτο (και κύριο) μέρος της διατριβής αναπτύσσεται και εφαρμόζεται θεωρητικώς ένα φυσικο-μαθηματικό μοντέλο, το Μαθηματικό Ακτινοβιολογικό Μοντέλο (Mathematical Radiobiological Model, MRM). Η κατασκευή του μοντέλου αυτού βασίστηκε στη θεωρία Multiscale Approach (ΜSΑ) των Surdutovich, Solov’yov et al. To MRM υπολογίζει την κυτταρική επιβίωση, με αποτελέσματα που βρίσκονται σε καλή συμφωνία με τα συγκρινόμενα πειραματικά και επίσης το Λόγο Επαύξησης Οξυγόνου (OER), αλλά και τη Σχετική Βιολογική Δράση (RBE). Η καινοτομία του MRM -σε σχέση με τη θεωρία MSA- είναι σημαντικές διορθώσεις-τροποποιήσεις στη φυσικο-μαθηματική προσέγγιση της τελευταίας, η επέκτασή του σε περισσότερα ιόντα, καθώς και σε μεγαλύτερο φάσμα τιμών LET. Το MRM εφαρμόζεται στα ιόντα: πρωτόνια, 11B, 12C, 14N, 16O, 20Ne, 40Ar, 28Si και 56Fe. Μάλιστα, χρησιμοποιεί μόνον έναν μικρό αριθμό παραμέτρων εισόδου, δεν κάνει χρήση της προσαρμογής (fitting) σε πειραματικά δεδομένα και αποδεικνύεται ότι προβλέπει τις καμπύλες επιβίωσης για ένα μεγάλο φάσμα ευκαρυωτικών κυττάρων, ακτινοβολημένων με τα παραπάνω ιόντα. Επίσης, εφαρμόστηκε και σε πλασμίδια. Το δεύτερο μέρος κάνει χρήση των τεχνικών Monte Carlo, βασιζόμενο στο συνδυασμό δύο διαφορετικών -σε λειτουργία και σκοπό- τεχνικών (των MCNP και MCDS) για να προσομοιώσει ένα πυρηνικό ατύχημα (του Chernobyl) και να υπολογίσει τις βλάβες SSB και DSB στα κύτταρα ενός ανθρώπου εκτιθέμενου στην ακτινοβολία από ένα συγκεκριμένο ραδιονουκλίδιο (137Cs) που έχει επικαθήσει στο έδαφος. Τα υπολογισθέντα επίπεδα των βλαβών συνδυάζονται με ένα διαδικτυακό επίσημο υπολογιστικό πρόγραμμα για την εκτίμηση του κινδύνου καρκινογένεσης στο υπόλοιπο της ζωής κάποιου εκτιθέμενου ατόμου. Το τρίτο μέρος εφαρμόζει το μηχανιστικό μοντέλο που προτείνεται από τους Wang et al. 2018, για τον υπολογισμό των καμπυλών επιβίωσης και της RBE κυττάρων που ακτινοβολούνται με ιόντα, και το επεκτείνει εν μέρει σε πιο βαρέα ιόντα και σε ένα μεγάλο φάσμα τιμών LET. Το τέταρτο μέρος επεξεργάζεται τα πρωτογενή δεδομένα ακτινοθεραπείας με δέσμη πρωτονίων, όπως αυτά μας εστάλησαν από το St Jude Children’s Research Hospital (USA) και το Massachusetts General Hospital (USA). Η επεξεργασία αυτών των δεδομένων έγινε με τη χρήση του κώδικα MCDS, όπου υπολογίστηκε ο αριθμός των διαφόρων τύπων βλαβών (SSB, DSB, non-DSB και ο συνολικός αριθμός τους) για διαφορετικές συγκεντρώσεις του O2, καθώς και της RBE. Η σημασία των αποτελεσμάτων κρίνεται σημαντική και συνεισφέρουσα στην σύγχρονη επιστημονική έρευνα στον τομέα της Ακτινοβιολογίας, καθ’ ότι παρέχει νέους τρόπους υπολογισμού και εκτίμησης των βλαβών σε κύτταρα ακτινοβολούμενα στα πλαίσια σύγχρονων αδρονικών θεραπειών ογκολογικών ασθενών, προάγοντας, έτσι, την έρευνα και εν γένει την επιστήμη στη era nova της ιατρο-τεχνολογίας.