Μελέτη της ανοσολογικής ρύθμισης της αλλεργικής φλεγμονής των αεραγωγών

Abstract

Although FoxP3+ regulatory T (Treg) cells constitute a highly hetero- geneous population, with different regulatory potential depending on the disease context, distinct subsets or phenotypes remain poorly defined. This hampers the development of immunotherapy for allergic and autoimmune disorders. The present study aimed at characterizing distinct FoxP3+ Treg subpopulations involved in the suppression of Th2-mediated allergic inflammation in the lung. We used an established mouse model of allergic airway disease based on ovalbumin sensitization and challenge to analyze FoxP3+ Tregs during the induction and resolution of inflammation, and identify markers that distinguish their most suppressive phenotypes. We also developed a new knock-in mouse model (Foxp3creCd103dtr) enabling the specific ablation of CD103+FoxP3+ Tregs for functional studies.We found that during resolution of allergic airway inflammation in mice >50% of FoxP3+ Treg cells expressed the integrin CD103 which marks FoxP3+ Treg cells of high IL-10 production, increased expression of immunoregulatory molecules such as KLRG1, ICOS and CD127, and enhanced suppressive capacity for Th2-mediated inflammatory responses. CD103+FoxP3+ Tregs were essential for keeping allergic in- flammation under control as their specific depletion in Foxp3creCd103dtr mice lead to severe alveocapillary damage, eosinophilic pneumonia, and markedly reduced lifes- pan of the animals. Conversely, adoptive transfer of CD103+FoxP3+ Tregs effectively treated disease, attenuating Th2 responses and allergic inflammation in an IL-10- dependent manner.Our study identifies a novel regulatory T-cell population, defined by CD103 expression, programmed to prevent exuberant type 2 inflammation and keep homeostasis in the respiratory tract under control with important therapeutic implications.This study is published in the international scientific journal Allergy entitled: «CD103 integrin identifies a high IL-10-producing FoxP3+ regulatory T-cell population suppressing allergic airway inflammation».

Παρόλο που τα FoxP3+ ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg) αποτελούν έναν εξαιρετικά ετερογενή πληθυσμό, με ποικίλες ρυθμιστικές δυνατότητες που διαφέρουν ανάλογα με το πλαίσιο της νόσου, τα διακριτά υποσύνολα ή οι φαινότυποι δεν έχουν πλήρως χαρακτηρισθεί και μελετηθεί. Έτσι, εμποδίζεται η ανάπτυξη ανοσοθεραπευτικών μοντέλων για αλλεργικές και αυτοάνοσες διαταραχές. Η παρούσα μελέτη στοχεύει στον χαρακτηρισμό διακριτών FoxP3+ Treg υποπληθυσμών που συμμετέχουν στην καταστολή της από Th2 αλλεργικής φλεγμονής στον πνεύμονα.Για τη διεξαγωγή των πειραμάτων χρησιμοποιήσαμε ένα καθιερωμένο μοντέλο αλλεργικής νόσου των αεραγωγών σε μύες που περιλαμβάνει την ευαισθητοποίηση και την πρόκληση με οβαλβουμίνη (OVA). Τα FoxP3+ Treg κύτταρα αναλύθηκαν κατά την δημιουργία και την λύση της φλεγμονής ώστε να εντοπιστούν δείκτες που διακρίνουν και χαρακτηρίζουν τους πιο κατασταλτικούς φαινοτύπους. Αναπτύξαμε επίσης ένα νέο μοντέλο knock-in μυός (Foxp3creCd103dtr) που επιτρέπει συγκεκριμένη απαλοιφή του CD103+FoxP3+ Treg κυτάρων για τη μελέτη των λειτουργιών τους.Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κατά τη λύση της αλλεργικής φλεγμονής των αεραγωγών σε μύες, το >50% των FoxP3+ Treg κυττάρων εξέφρασαν την ιντεγκρίνη CD103 που χαρακτηρίζει FoxP3+ Treg κύτταρα με υψηλή παραγωγή της IL-10, αυξημένη έκφραση ανοσορυθμιστικών μορίων όπως KLRG1, ICOS και CD127 και ενισχυμένη κατασταλτική ικανότητα σε Th2 φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Τα CD103+FoxP3+ Treg κύτταρα αποδείχθηκαν απαραίτητα για τη ρύθμιση της αλλεργικής φλεγμονής καθώς η ειδική απαλοιφή τους στους Foxp3creCd103dtr μύες οδήγησε σε σοβαρή βλάβη των κυψελιδικών τριχοειδών, ηωσινοφιλική πνευμονία και σημαντικά μειωμένη διάρκεια ζωής των πειραματοζώων. Από την άλλη πλευρά, η μεταφορά των CD103+FoxP3+ Treg κυττάρων αντιμετώπισε αποτελεσματικά τη νόσο, μετριάζοντας τις Th2 αποκρίσεις και την αλλεργική φλεγμονή μέσω της IL-10.Η μελέτη μας προσδιορίζει έναν νέο ρυθμιστικό πληθυσμό Τ-κυττάρων, που ορίζεται από την έκφραση του CD103, έχει προγραμματιστεί να αποτρέπει την τύπου 2 φλεγμονή. Τέλος, έχει την ικανότητα να ελέγχει την ομοιόσταση της αναπνευστικής οδού με σημαντικές θεραπευτικές επιπτώσεις.Η παρούσα μελέτη δημοσιεύτηκε στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Allergy με τίτλο: «CD103 integrin identifies a high IL-10-producing FoxP3+ regulatory T-cell population suppressing allergic airway inflammation».