Η κλινική σημασία της ανίχνευσης αγγειογενετικών παραγόντων σε ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς αδένα

Abstract

Aim: Differentiated thyroid cancer (DTC) is the most common malignancy affecting the endocrine system. Thus, improving our understanding of the underlying mechanisms leading to tumorgenensis is of vital importance. Angiogenesis is a key mechanism in the development of several types of cancer. Previous studies have indicated that angiogenesis is a key factor in DTC progression. In the present study, we examined circulating levels of angiogenesis-related factors Angiopoietin-1, Angiopoietin-2, Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A), Galectin-3 (Gal-3), urokinase type plasminogen activator receptor (uPAR) and plasminogen activation inhibitor -1 (PAI-1) were examined in patients with DTC and in control groups.Patients and methods: One hundred and thirty eight patients were enrolled, who were scheduled to undergo total thyroidectomy with a pre-operative diagnosis of DTC or multinodular goiter (MNG). Fifty eight euthyroid healthy individuals were recruited as controls. After definitive histopathological diagnosis, patients were divided into 3 groups: DTC, microcarcinoma and MNG. Prior to surgery blood samples were obtained to evaluate circulating levels of Ang-1, Ang-2, VEGF, uPAR and PAI-1 employing ELISA. In a random subset of 28 patients, six months after surgery, circulating levels of the afore-mentioned factors were measured again.Results: Significant lower levels of Ang-1 were observed in DTC and microcarcinoma patients as compared to healthy controls (37,790 ± 11,270 pg/ml and 37,190 ± 11,380 pg/ml vs 47,720 ± 20,630 pg/ml respectively, p<0.05). A more salient outcome was observed in patients with MNG as compared to controls (37,430 ± 11,370 pg/ml vs 47,720 ± 20,630 pg/ml, p<0.001). Elevated levels of PAI-1 were observed in microcarcinoma patients compared to controls but this difference failed to achieve significance (p=0.062). A significant increase in Ang-1 levels was observed post-operatively in the subset of patients that were reevaluated (41,690 ± 2,570 pg/ml vs 53,680 ± 3,250 pg/ml, p<0.05). No significant differences were observed in the levels of other factors (p<0.05).Conclusion: The results of this study indicate that the presence of benign (in this case MNG) or malignant disease of the thyroid significantly influences circulating levels of Ang-1. Complete removal of the gland leads to normalization of Ang-1 levels, 6 months after surgery. Further studies are needed to fully elucidate the clinical significance of these findings.

Σκοπός: Ο διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδούς είναι η πιο συχνή κακοήθης νόσο των ενδοκρινών αδένων. Με βάση αυτό το γεγονός η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που οδηγούν σε ογκογένεση είναι καίριας σημασίας. Η αγγειογένεση αποτελεί κομβικό μηχανισμό στη γένεση πολλών ειδών καρκίνου. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναδείξει πως η αγγειογένεση διαδραματίζει ρόλο και στον διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αναδείξει παράγοντες με συμμετοχή στην αγγγειογενετική διαδικασία, η ανίχνευση των οποίων θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών ογκογένεσης στον καρκίνο θυρεοειδούς. Για το λόγο αυτό μελετήθηκαν τα επίπεδα Αγγειοποιητίνης-1 και-2 (Ang-1 και Ang-2), Αυξητικού παράγοντα των ενδοθηλιακών κυττάρων-1 (VEGF-A), γαλεκτίνης-3 (Gal-3), υποδοχέα του ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου ουροκινάσης (uPAR) και αναστολέα της ενεργοποίησης του πλασμινογόνου (PAI-1) στην περιφερική κυκλοφορία ατόμων με καρκίνο θυρεοειδούς σε σχέση με ομάδες ελέγχου.Ασθενείς και μεθοδολογία: Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 138 ασθενείς που θα υποβάλλονταν σε ολική θυρεοειδεκτομή με προεγχειρητική διάγνωση διαφοροποιημένου καρκίνου θυρεοειδούς ή μη τοξικής πολυοζώδους βρογχοκήλης. Ως ομάδα ελέγχου ενσωματώθηκαν 58 ευθυρεοειδικοί υγιείς μάρτυρες. Μετά από την οριστική παθολογοανατομική έκθεση οι συμμετέχοντες συγκροτήθηκαν στις ακόλουθες ομάδες: διαφοροποιημένος καρκίνος θυρεοειδούς (DTC), μικροκαρκίνωμα και πολυοζώδη βρογχοκήλη (MNG). Προ του χειρουργείου ελήφθησαν δείγματα περιφερικού αίματος για μέτρηση των επιπέδων Ang-1, Ang-2, VEGF, Gal-3, uPAR και PAI-1 με τη μέθοδο ενζυμικής ανοσοπροσρόφησης. Έξι μήνες μετά το χειρουργείο, μια τυχαία επιλεγμένη ομάδα 28 χειρουργημένων ατόμων υποβλήθηκαν σε νέο αιματολογικό έλεγχο.Αποτελέσματα: Χαμηλότερες τιμές Ang-1 παρατηρήθηκαν στις ομάδες DTC και μικροκαρκινώματος σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες (37,790 ± 11,270 pg/ml και 37,190 ± 11,380 pg/ml έναντι 47,720 ± 20,630 pg/ml p<0.05 αντίστοιχα). Παρατηρήθηκε πιο εκσεσημασμένη διαφορά μεταξύ MNG και υγιών μαρτύρων (37,430 ± 20,630 pg/ml έναντι 47,720 ± 20,630 pg/ml p<0.001). Μη σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε στα επίπεδα PAI-1 μεταξύ ατόμων με μικροκαρκίνωμα και μαρτύρων αλλά δε σημείωσε σημαντικότητα (p=0.062). Στην υποομάδα που υποβλήθηκε σε επανέλεγχο διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση στα επίπεδα Ang-1 μετά το χειρουργείο (41,690 ± 2,570 pg/ml έναντι 53,680 ± 3,250 pg/ml, p<0.05). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές για τις υπόλοιπες ομάδες (p<0.05).Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδηλώνουν ότι η παρουσία καλοήθους (υπό τη μορφή MNG) και κακοήθους νόσου του θυρεοειδούς επηρεάζει τα επίπεδα Ang-1 στην κυκλοφορία. Επιπροσθέτως η ολική αφαίρεση του πάσχοντος αδένα οδηγεί σε αύξηση των τιμών της Ang-1, έξι μήνες μετά το χειρουργείο. Μεγαλύτερης κλίμακας μελέτες είναι απαραίτητες ώστε να αποσαφηνίσουν τη σημασία των ευρημάτων αυτών