Association of arterial hypertension, diabetes mellitus and inflammation with cancer incidence and mortality

Abstract

Cancer is a major public health problem worldwide and is the second leading cause of death. The latest version of the GLOBOCAN database (September 2018) predicts 18 million cancer cases and 9.6 million cancer deaths for 2018. The main objective of this work is to investigate possible associations between large categories of potential risk factors, namely hypertension, type 2 diabetes mellitus and inflammation, and the incidence of cancer. These questions were investigated through three separate studies: The first study used data from the European Prospective Cancer and Nutrition Study (EPIC) and examined the association of blood pressure with the risk of cancer in all anatomical sites. Risk factors (HRs) were estimated using Cox proportional hazards models for systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (SBP), mean arterial pressure (SBP), hypertension and antihypertensive treatment in hypertensive subjects. In addition, statistical interactions were tested according to age, gender, body mass index (BMI), smoking, alcohol intake and use of hypertension therapy. Finally, sensitivity analyzes were performed, excluding the first two years of follow-up. The study included 307,318 men and women, with an average follow-up of 13.7 (standard deviation 4.4) years and 39,298 incident cancers. We confirmed the expectedpositive association with renal cell carcinoma: HR=1.12 (1.08–1.17) per 10mm Hg higher SBP andHR=1.23(1.14–1.32) for DBP. We additionally found positive associations for esophageal squamous cell carcinoma (SCC): HR=1.16 (1.07–1.26) (SBP), HR=1.31 (1.13–1.51) (DBP), weaker for head and neck cancers: HR=1.08 (1.04–1.12) (SBP), HR=1.09 (1.01–1.17) (DBP) and, similarly, for skin SCC, colon cancer, postmenopausal breast cancer and uterine adenocarcinoma (AC). We observed weak inverse associations of SBP with cervical SCC: HR=0.91 (0.82–1.00) and lymphomas: HR=0.97(0.93–1.00). There were no consistent associations with cancers in other locations. Our results are largely compatible with published studies and support weak associations of blood pressure with cancers in specific locations and morphologies. The second study summarized and evaluated the validity of the literature regarding the association of type 2 diabetes (T2DM) with the risk of developing or dying from cancer using the umbrella review methodology. Summary effect and 95% confidence intervals were calculated using both fixed and random effects inverse variants weighted methods. In addition, we assessed the heterogeneity between studies with the Cochran’s Q test and the I2 metric of inconsistency, as well as the methodological quality of all metaanalyzes included in this study using the AMSTAR tool, an 11-item questionnaire summarizing the positive responses to achieve an overall quality score. Finally, an additional review of Mendelian randomization studies that evaluated whether genetically predicted probability of T2DM and levels of fasting insulin, glucose and glycosylated hemoglobin (HbA1C) was associated with risk of cancer. We found eligible observational meta-analyses that assessed associations between T2DM and cancer incidence in 18 cancer sites/sub-sites, cancer mortality in seven cancer sites, and cancer incidence or mortality in four cancer sites. The summary random effect estimates were significant at P≤0.05 in 23 meta-analyses (79%). When assessing study quality and evidence grade, studies of six cancer-sites did not have substantial heterogeneity and had strong or highly suggestive evidence of association with incident cancers, namely colorectal, hepatocellular, gallbladder, pancreatic, breast and endometrial cancer. Furthermore, we found four studies assessing the potential causaleffect of T2DM and six studies assessing the potential causal effect of fasting insulin or fasting glucose upon site-specific cancers. No causal effect was found between genetically predicted T2DM or fasting glucose and cancers, except fasting glucose and squamous cell lung carcinoma, whereas genetically predicted fasting insulin was causally associated with an increased risk of breast, endometrial, pancreatic and renal cancers. In conclusion, we found strong evidence for the association between T2DM and various cancers. In the third study, data from the CLUE II cohort were used and the possible association between inflammation and colorectal cancer was examined by evaluating the circulating concentrations of interleukin6 (IL-6). Specifically, matched odds ratios and the corresponding 95 % confidence intervals (CIs) were estimated using conditional logistic regression models in a nested case-control study. In addition, the validity of the literature was evaluated through a meta-analysis of prospective epidemiological studies in order to summarize all bibliographic evidence and study its heterogeneity. Participants in the highest third of plasma IL-6 concentration had a 2.48 times higher risk of colon cancer compared to participants in the bottom third (95 % CI 1.26–4.87; p-trend 0.02) after multivariate adjustment. This association did not differ according to the stage of disease, age, sex, or other potential modifying variables and remained statistically significant after adjustment for C-reactive protein concentrations. No statistically significant association was observed for rectal cancer risk. The meta-analysis of six prospective studies yielded an increased but borderline statistically significant risk of colon cancer per 1 unit increase in naturally logarithm transformed IL-6 (summary RR 1.22; 95 % CI 1.00–1.49; I2 46 %). An inverse association was noted for rectal cancer (RR 0.69; 95 % CI 0.54–0.88; I20 %), but there was evidence for small study effects (P 0.02). The findings provide support for amodest positive association between IL-6 concentrations and colon cancer risk. More work is needed to determine whether IL-6 is a valid marker of colorectal inflammation and whether such inflammation contributes to colon and rectal cancer risk.

Ο καρκίνος είναι ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας παγκοσμίως και είναι η δεύτερη αιτία θανάτου. Η τελευταία έκδοση της βάσης δεδομένων GLOBOCAN (Σεπτέμβριος 2018) προβλέπει 18 εκατομμύρια περιπτώσεις καρκίνου και 9.6 εκατ. θανάτους από καρκίνο για το 2018. Ο κύριος στόχος αυτής της εργασίας είναι η διερεύνηση πιθανών συσχετίσεων μεταξύ μεγάλων κατηγοριών πιθανών παραγόντων κινδύνου, δηλαδή αρτηριακή πίεση, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και φλεγμονή, και της επίπτωσης του καρκίνου. Τα συγκεκριμένα ερωτήματα διερευνήθηκαν μέσα από τρεις ξεχωριστές μελέτες: Στην πρώτη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από την Ευρωπαϊκή Προοπτική Μελέτη Καρκίνου και Διατροφής (EPIC) και εξετάστηκε η συσχέτιση της αρτηριακής πίεσης με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε όλες τις ανατομικές περιοχές. Εκτιμήθηκαν οι λόγοι κινδύνου (HRs) χρησιμοποιώντας μοντέλα αναλογικού κινδύνου του Cox για τη συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ), διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ), μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ), υπέρταση και αντιυπερτασική θεραπεία. Επιπλέον εξετάστηκε πιθανη παρουσία στατιστικών αλληλεπιδράσεων ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), το κάπνισμα, την πρόσληψη οινοπνευματωδών ποτών και τη χρήση αντιυπερτασικής θεραπείας. Τέλος εκτελέστηκαν αναλύσεις ευαισθησίας, εξαιρώντας τα πρώτα δύο έτη της παρακολούθησης για να μειωθεί το ενδεχόμενο ανάστροφης αιτιότητας. Η μελέτη περιελάβανε συνολικά 307.318 άνδρες και γυναίκες, με μέσηπαρακολούθηση 13.7 (τυπική απόκλιση 4.4) χρόνων και 39.298 περιστατικά καρκίνου. Επιβεβαιώσαμε την αναμενόμενη θετική συσχέτιση με τον καρκίνο του νεφρού: HR = 1.12 (1.08-1.17) ανά 10 mmHg υψηλότερης ΣΑΠ και HR = 1.23 (1.14-1.32) για την ΔΑΠ. Επιπλέον, διαπιστώσαμε θετικούς συσχετισμούς για τον καρκίνο πλακωδών κυττάρων του οισοφάγου: HR = 1.16 (1.07-1.26) (ΣΑΠ), HR = 1.31 (1.13-1.51) (ΔΑΠ), ασθενέστερους συσχετισμούς για καρκίνους κεφαλής και τραχήλου: HR = 1. 08 (1.04-1.12 (ΣΑΠ), HR = 1.09 (1.01-1.17) (ΔΑΠ) και ομοίως για τον καρκίνο πλακωδών κυττάρων του δέρματος, τον καρκίνο του παχέος εντέρου, τον μετεμμηνοπαυσιακό καρκίνο του μαστού και το αδενοκαρκίνωμα της μήτρας. Παρατηρήσαμεαδύναμους αρνητικούς συσχετισμούς της ΣΑΠ με τον καρκίνο πλακωδών κυττάρων του τραχήλου της μήτρας: HR = 0.91 (0.82-1.00) και τα λεμφώματα: HR = 0.97 (0.93-1.00). Δεν βρέθηκαν συσχετίσεις με άλλους καρκίνους. Τα αποτελέσματά μας είναι σε μεγάλο βαθμό συμβατά με δημοσιευμένες μελέτες και επιβεβαιώνουν ασθενείς συσχετισμούς αρτηριακής πίεσης με καρκίνους σε συγκεκριμένες θέσεις και μορφολογίες. Στη δεύτερη μελέτη αξιολογήθηκε η ισχύς της βιβλιογραφίας αναφορικά με τη συσχέτιση του διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) με τον κίνδυνο ανάπτυξης και θανάτου από καρκίνο μέσω μιας ανασκόπησης ομπρέλας. Υπολογίστηκε η συνοπτική επίδραση και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης με τη χρήση σταθμισμένων μεθόδων αντίστροφης διακύμανσης σταθερών και τυχαίων επιδράσεων. Επιπλέον αξιολογήθηκε η ετερογένεια της μελέτης με τη δοκιμασία Q του Cochran και τη μέτρηση I 2 της ασυνέπειας καθώς και η μεθοδολογική ποιότητα όλων των μετα-αναλύσεων που περιλαμβάνονταν με το εργαλείο AMSTAR, έναερωτηματολόγιο 11 σημείων στο οποίο αθροίζονται οι θετικές απαντήσεις για να επιτευχθεί συνολικήβαθμολογία ποιότητας. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μία πρόσθετη ανασκόπηση των μελετών Μεντελιανής τυχαιοποίησης που αξιολόγησαν κατά πόσο γενετικά προκαθορισμένη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔτ2 και επιπέδων ινσουλίνης, γλυκόζης και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1C) συσχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Βρήκαμε σχετικές μετα-αναλύσεις μελετών παρατήρησης που αξιολόγησαν τις συσχετίσεις μεταξύ του ΣΔτ2 και της επίπτωσης 18 καρκίνων, τη θνησιμότητα από 7 καρκίνους και την εμφάνιση ή τη θνησιμότητα από 4 καρκίνους. Οι συνολικές εκτιμήσεις τυχαίων επιδράσεων ήταν στατιστικά σημαντικές με τιμή κριτηρίου P <0.05 σε 23 μετα-αναλύσεις (79%). Κατά την αξιολόγηση της ποιότητας των διαθεσίμων τεκμηρίων, βρέθηκε ισχυρή ή εντόνως υποδηλωτική ένδειξη συσχέτισης του ΣΔτ2 με τον καρκίνο του παχέος εντέρου, ηπατοκυτταρικό καρκίνο, καρκίνο της χοληδόχου κύστεως , του παγκρέατος , του μαστού και του ενδομητρίου. Επίσης, βρήκαμε τέσσερις μελέτες Μεντελιανής τυχαιοποίησης που εξέτασαν την πιθανή αιτιώδη επίδραση του ΣΔτ2, και έξι μελέτες που εξέτασαν την πιθανή αιτιώδη επίδραση τηςινσουλίνης νηστείας ή της γλυκόζης νηστείας με συγκεκριμένα είδη καρκίνου. Δεν βρέθηκε αιτιώδηςεπίδραση μεταξύ του ΣΔτ2 ή της γλυκόζης νηστείας και των καρκίνων, εκτός από τη γλυκόζη νηστείας και το πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα, ενώ τα γενετικά προκαθορισμένα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας βρέθηκε ότι σχετίζονταν αιτιακά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, του ενδομητρίου, του παγκρέατος και του νεφρού. Συμπερασματικά λοιπόν, βρήκαμε ισχυρά τεκμήρια για τη συσχέτιση μεταξύ του ΣΔτ2 και διαφόρων καρκίνων. Στην τρίτη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από την κοόρτη CLUE II και εξετάστηκε η πιθανή συσχέτιση μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου του παχέος εντέρου, μέσω της αξιολόγησης των συγκεντρώσεων της ιντερλευκίνης-6 (IL-6). Συγκεκριμένα, υπολογίστηκαν οι σχετικοί λόγοι (ORs) και τα αντίστοιχα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CIs) χρησιμοποιώντας μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης σε μια εμφωλεασμένη μελέτη ασθενή-μάρτυρα. Επιπλέον, αξιολογήθηκε η ισχύς της βιβλιογραφίας μέσω μιας μετα-ανάλυσης προοπτικών επιδημιολογικών μελετών για να συνοψίσουμε το σύνολο των τεκμηρίων της βιβλιογραφίας και να μελετήσουμε την ετερογένεια τους. Βρέθηκε πως οι συμμετέχοντες στο υψηλότερο τρίτο της συγκέντρωσης της IL-6 στο πλάσμα είχαν 2.48 φορές υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες στο κατώτατο τρίτο (95% CI, 1.26-4.87, P, 0.02) μετά από πολυμεταβλητή ανάλυση. Αυτή η συσχέτιση δε διέφερε ανάλογα με το στάδιο της νόσου, την ηλικία, το φύλο ή άλλες πιθανές τροποποιητικές μεταβλητές και παρέμεινε στατιστικά σημαντική μετά την προσαρμογή για τις συγκεντρώσεις της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση για τον κίνδυνο καρκίνου του ορθού, αλλά μόνο του κόλου. Η μετα-ανάλυση έξι προοπτικών μελετών έδειξε αυξημένο αλλά οριακά στατιστικά σημαντικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου ανά μονάδα αύξησης στο μετασχηματισμένο φυσικό λογάριθμο της IL-6 (περιληπτικό RR, 1.22, 95% CI, 1.00-1.49, Ι², 46%). Αρνητική συσχέτιση παρατηρήθηκε για τον καρκίνο του ορθού (RR, 0.69, 95% CI, 0.54-0.88, I², 0%), αλλά υπήρχαν ενδείξεις για συστηματικό σφάλμα δημοσίευσης (P, 0.02). Τα ευρήματα παρέχουν υποστήριξη για μέτρια θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων IL-6 και του κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί εάν η IL-6 είναι ένας έγκυρος δείκτης της φλεγμονής στοπαχύ έντερο και πώς/εάν η φλεγμονή αυτή συμβάλλει στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου.