Σύνθεση και χαρακτηρισμός συμπλόκων στοιχείων μεταπτώσεως με παράγωγα του βενζοθειαζολίου: μελέτη της αλληλεπίδρασης των συμπλόκων με νουκλεοτίδια: in vitro διερεύνηση της βιολογικής τους δράσης

Abstract

In the present thesis two ligands, bearing the antitumor unit of 2-(4΄-aminophenyl)benzothiazole bonded through a hydrocarbon chain with 2-aminomethylpyridine, were synthesized. Their corresponding Pd(II), Pt(II) andCu(II) complexes were successfully synthesized and fully characterized byvarious spectroscopic methods (IR, NMR, MS, UV-Vis and EPR). In addition,their binding to CT-DNA was also been evaluated by UV-Vis spectroscopy,fluorescence, circular dichroism, viscometry and thermal denaturation studies.The data reveal that both ligands and complexes strongly interact with CTDNA.Βoth ligands interact with CT-DNA via a combined mode of actioninvolving both groove binding and non-classical intercalation, while in the caseof the complexes covalent bond formation takes place as well. Finally, their invitro biological activity was been investigated using two human breast cancercell lines (MCF-7 and MDA-MB 231) as well as healthy human skin fibroblasts(DSF). The encouraging preliminary in vitro biological results show uptake ofthe intact complexes by the breast cancer cells and increased selectiveanticancer activity.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή συνετέθησαν δύο υποκαταστάτες που φέρουν την αντικαρκινική ομάδα του 2-(4΄-αμινοφαινυλο)βενζοθειαζολίου συνδεδεμένη, μέσω ανθρακικής αλυσίδας, με την 2-αμινομεθυλοπυριδίνη. Τα ανωτέρω συμπλέχθηκαν επιτυχώς με Pd(II), Pt(II) και Cu(II) και ακολούθησε χαρακτηρισμός των υποκαταστατών και των συμπλόκων με διάφορες φασματοσκοπικές μεθόδους (IR, NMR, MS, UV-Vis και EPR). Σε συνέχεια της μελέτης, πραγματοποιήθηκε η διερεύνηση της αλληλεπίδρασης των ενώσεων με το CT-DNA, με τη χρήση του κυκλικού διχρωϊσμού (CD),φασματοσκοπίας υπεριώδους-ορατού (UV-Vis), φθορισμού, ιξωδομετρίας και μελετών θερμικής μετουσίωσης. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν την ικανότητατων υποκαταστατών αλλά και των αντίστοιχων συμπλόκων να αλληλεπιδρούν ισχυρά με το DNA. Ο συνεργιστικός τρόπος δράσης των υπό μελέτη ενώσεων περιλαμβάνει αλληλεπίδραση μέσω δέσμευσης στις αύλακες τουDNA και μη κλασσικής παρεμβολής και, ενώ επιπροσθέτως για τα σύμπλοκα προτείνεται και ομοιοπολική αλληλεπίδραση των μετάλλων με το DNA.Τέλος, αξιολογήθηκε η in vitro βιολογική τους δράση, σε δυο ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές μαστού (MCF-7 και ΜDA-MB-231) και στη φυσιολογική ανθρώπινη σειρά ινοβλαστών δέρματος DSF. Τα πρoκαταρκτικά βιολογικά αποτελέσματα είναι ιδιαιτέρως ενθαρρυντικά αφού διαπιστώθηκε εκλεκτική κυτταρική πρόσληψη και αυξημένη κυτταροτοξική δράση των υπό μελέτη ενώσεων στις δοκιμαζόμενες καρκινικές κυτταρικές σειρές μαστού.