Pharmacological exploration of anticipatory anxiety through the fear-inhibited light reflex in man

Abstract

The discovery of the infrared pupillometer in the 50s gave impetus to research which in the 60s through to the 80s established a great deal of knowledge on the physiology, pharmacology and psychophysiology of the pupillary test system. Pupillary research in the 90s took advantage of progress made in animal models of conditioned fear and established the close relationship of the fear-inhibited pupillary light reflex and the fear-potentiated startle reflex, two paradigms that are suitable for translational research in fear and anxiety. An additional advantage of the pupillary test system is that it can separate between attentional/general arousal processes reflected in tonic or phasic increases in pupil diameter (a response mediated by increase in sympathetic output to the iris dilator muscle) and fear- or anxiety-related processes that are reflected in the inhibition of the light reflex (mediated by central, supranuclear inhibition of the parasympathetic Edinger-Westphal nucleus and reduced output to the iris constrictor muscle). In this thesis, we exploited these properties of the pupillary test system and studied the effects of serotonergically acting drugs (ketanserin in experiment 1) and non-benzodiazepine anxiolytic drugs (buspirone, propranolol in experiments 2 and 3) on physiological arousal as measured by resting pupil diameter in the dark. Ketanserin, but not buspirone or propranolol had a fully sedative profile in the pupillary test system and other objective and subjective measures of arousal. In experiments 4 and 5 we examined the profiles of ketanserin and buspirone respectively on the fear-inhibited light reflex. We found that buspirone but not ketanserin normalized fear-inhibiton of the light reflex consistent with animal studies on the conceptually similar startle-potentiated startle reflex paradigm and in agreement with the clinical utility of buspirone but not ketanserin in human anxiety disorders. The studies of this thesis advance both the understanding of the pupillary test system as a model of arousal and anxiety as well as the pharmacological mediation of human arousal and anxiety. Because the current fear-inhibited light reflex models phasic fear/anxiety, in experiment 6 we developed an alternative light reflex protocol that allows for the study of the onset, time-course and offset of anticipatory fear, which is more relevant to sustained rather than phasic anxiety disorders in humans i.e. generalized anxiety rather than phobic/panic anxiety disorders. We validated this protocol with the established fear-potentiated startle paradigm in humans.

Η ανακάλυψη της κορομετρίας υπέρυθρων στην δεκαετία του 50, έδωσε μεγάλη ώθηση στην έρευνα που στις δεκαετίες 60 και 80 καθιέρωσε τις γνώσεις μας γύρω από την φυσιολογία, την φαρμακολογία και την ψυχοφυσιολογία του κορικού συστήματος ως πειραματικού μοντέλου. Η έρευνα στη δεκαετία του 90 εκμεταλεύθηκε την πρόοδο στα ζωικά μοντέλα εξαρτημένου φόβου και καθιέρωσε την στενή σχέση μεταξύ της "εκ φόβου αναστολής του κορικού αντανακλαστικού" και της "εκ φόβου ενίσχυσης του ανακλαστικού αιφνιδιασμού", δύο παραδείγματα κατάλληλα για μεταφραστική έρευνα του φόβου και άγχους. Ένα πρόσθετο πλεονέκτημα του κορικού πειραματικού συστήματος είναι ότι διαχωρίζει μεταξύ διεργασιών προσοχής/διέγερσης που αντανακλώνται στην αναστολή του φωτοανακλαστικού. Η πρώτη διαμεσολαβείται από αύξηση του τόνου του συμπαθητικού συστήματος και του διαστολέα μυ της ίριδας, ενώ η δεύτερη από αύξηση της κεντρικής αναστολής του παρασυμπαθητικού πυρήνα Edinger-Westphal και μείωση του παρασυμπαθητικού τόνου στον σφιγκτήρα μυ της ίριδας. Στην παρούσα διάτριβή, εκμεταλευθήκαμε αυτές τις ιδιότητς; του κορικού πειραματικού συστήματος για να μελετήσουμε την δράση σερορονεργικών φαρμάκων (κετανσερίνη - πείραμα 1) και μη βενζοδιαζεπινικών αγχολυτικών (βουσπιρόνη και προπρανολόλη στα πειράματα 2 και 3 αντιστοίχως) στο επίπεδο εγρήγορσης όπως μετράται μέσα από την διάμετρο της εν ηρεμία κόρης στο σκοτάδι. Βρήκαμε ότι η κετανσερίνη αλλά όχι η βουσπιρόνη ή η προπρανολόλη είχε ένα πλήρως υπνηλικό προφίλ στο κορμικό σύστημα αλλά και σε άλλες αντικειμενικές και υποκειμενικές μετρήσεις της εγρήγορσης. Στα πειράματα 4 και 5 μελετήσαμε το προφίλ της κετανσερίνης και της βουσπιρόνης αντιστοίχως στο μοντέλο της εκ φόβου αναστολής του φωτοανακλαστικού. Βρήκαμε ότι η βουσπιρόνη αλλά όχι η κετανσερίνη εξομάλυναντην εκ-φόβου αναστολή του φωτοανακλαστικού, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες σε ζώα με το εννοιολογικά παρόμοιο παράδειγμα της εκ φόβου ενίσχυσης του ανακλαστικού αιφνιδιασμού και σύμφωνα με την αγχολυτική δράση της βουσπιρόνης αλλά όχι της κετανσερίνης στην κλινική. Οι μελέτες αυτές βοηθούν στην κατανόηση τόσο της εκ φόβου αναστολής του φωτοανακλαστικού ως μοντέλου εγρήγορσης και άγχους, όσο και στην κατανόηση της νευροβιαβίβασης της εγρήγορσης και του άγχους στον άνθρωπο. Επειδή το τρέχον παράδειγμα της εκ φόβου αναστολής του φωτοανακλαστικού μιμείται φασικό φόβο/άγχος που είναι η βάση του φοβιών/πανικού , στο πείραμα 6, αναπτύξαμε ένα εναλλακτικό πρωτόκολλο που επιτρέπει την καταγραφή της έναρξης, πορείας και τερματισμού της φοβικής αναμονής, που είναι στη βάση του παρατεταμένου άγχους που συναντούμε στην γενικευμένη αγχώδη διαταραχή. Η εγκυρότητα της μεθόδου επιβεβαιώθηκε με την παράλληλη (εντός της ίδιας συνεδρίας) εφαρμογή του πρωτοκόλλου στο συγγενές και έγκυρο παράδειγμα της εκ φόβου ενίσχυσης του αντανακλαστικού αιφνιδιασμού.