Η φαρμακογενής υπερπρολακτιναιμία σε σχιζοφρενικούς αρρώστους: ελεγχόμενη μελέτη της ντοπαμινικής υπόθεσης

Abstract

A great deal of factors can cause sexual dysfunction in schizophrenic patients. The disease itself,as well as the use of antipsychotic medication. Antipsychotic medications are associated todifferent degrees with sexual dysfunction mainly through their potential to inducehyperprolactinemia. Prolactin (PRL) secretion is mainly regulated by the hypothalamicdopaminergic systems. Hyperprolactinemia may cause oligomennorrhea, amenorrhea,galactorrhea, gynecomastia, oligospermia, osteoporosis and cancer. It also affects libido, arousaland orgasm.Current guidelines for the management of treatment-emergent hyperprolactinemia, primarilyrecommend dose reduction of antipsychotic medication or switch to a PRL- sparing agent andalternatively the use of dopamine agonists. The dilemma becomes more challenging in clinicallystable patients who have been well maintained for a long period on their current antipsychoticmedication and for whom a change in treatment might cause the appearance of side effects andpossibly ultimately the termination of treatment. We therefore conducted this 6-month,parallel-group study to prospectively investigate the effects of the dopamine agonistcabergoline on sexual dysfunction in clinically stable patients with schizophrenia (DSM-IV, AP194) and hyperprolactinemia (PRL>20 ng/ml for men and PRL>25 ng/ml for women), wellmaintained on a PRL- raising antipsychotic (risperidone, amisulpride or haloperidole) . The mainobjective was to investigate whether cabergoline (CBG) improved on sexual functioning inpatients with hyperprolactinemia, without having unfavorable effects on their psychopathology.In total 80 patients were enrolled; 33 were receiving risperidone, 17 haloperidol, 11amisulpride, and 8 risperidone microspheres long acting. Based on PRL levels (<50, 50−99, or >100 ng/ml), patients were assigned in three cabergoline doses (0.25, 0.5 and 1 mg/day in 38,23, and 19 patients respectively). The psychopathology was evaluated using the Positive andNegative Syndrom Scale (PANSS), and sexual dysfunction with the Arizona Sexual ExperiencesScale (ASEX), the Sexual Functioning Questionnaire and the Sexual Behaviour Questionnaire. Thedosage of the antipsychotic medication remained stable throughout the study.In the whole sample CBG brought about a reduction in the PRL levels in all patients, from 73.3(±46.8) to 42.0 (±27.8) at month 3 and 27.1 (±20.4) at month 6 (p<0.001). ASEX scores declinedfrom 19.1 (5.1) to 17.6 (5.5) at month 3 and 15.0 (6.5) at month 6 (p<0.001). The decrease inPRL levels and in ASEX scores was statistically significant between groups. PANSS scores werereduced in the 3rd and 6th month (p=0.001at 6 month vs. baseline). There was no unfavorabledevelopment in the psychopathology of the patients. The females had also an improvement inthe menstruation cycle.Our main finding is that cabergoline administration to clinically stable patients withschizophrenia may improve sexual functioning without adversely affecting theirpsychopathologic status, provided that the dose has been suited to the severity of thehyperprolactinemia. To our knowledge, the present study provides the first longitudinal data onthe clinical management of antipsychotic - induced hyperprolactinemia and sexual function, inschizophrenic patients treated with cabergoline (CBG).

Τα αντιψυχωσικά φάρμακα αποτελούν τους σημαντικότερους παράγοντες αντιμετώπισης των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας. Συχνά όμως, συνοδεύονται από την εμφάνιση υπερπρολακτιναιμίας (HPRL). Τα κλασικά αντιψυχωσικά φάρμακα προωθούν την εμφάνιση υπερπρολακτιναιμίας μέσω του ανταγωνισμού των D2 υποδοχέων στην φυματοχοανική οδό. Εφόσον η ντοπαμίνη αποτελεί τον κυριότερο αναστολέα της προλακτίνης, η αναστολή της ντοπαμίνης από τα αντιψυχωσικά οδηγεί σε υπερπρολακτιναιμία αφού δεν επιτυγχάνεται η αναστολή της προλακτίνης. Τα άτυπα αντιψυχωτικά προκαλούν μικρότερη υπερπρολακτιναιμία σε σχέση με τα κλασικά, λόγω της ασθενέστερης ανταγωνιστικής τους δράσης στους D2 υποδοχείς στο σύστημα υποθάλαμου-υπόφυσης, αλλά παρουσιάζουν σημαντικές διαφοροποιήσεις μεταξύ τους. Οι κλινικές συνέπειες αφορούν όλα σχεδόν τα συστήματα του οργανισμού με ιδιαίτερη επίδραση στη σεξουαλική λειτουργία των ασθενών με σχιζοφρένεια που λαμβάνουν αντιψυχωσική αγωγή. Βέβαια, η διαφορική διάγνωση της υπερπρολακτιναιμίας δεν πρέπει να παραλείπεται ακόμα και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωτική αγωγή.Παρόλο που ο ρυθμός αύξησης της προλακτίνης μεταβάλλεται, ανάλογα με τη δόση του χορηγούμενου αντιψυχωσικού, τα επίπεδα της γενικά παραμένουν κάτω από 100 μg/L, ενώ σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να φτάσουν ακόμα και τα 365 μg/L. Έπειτα από τη διακοπή της θεραπείας με αντιψυχωσικά, τα επίπεδα της προλακτίνης μειώνονται μέσα σε 48-96 ώρες, αλλά μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να παραμείνουν αυξημένα μέχρι και τρείς εβδομάδες.Σε ασθενείς που η κλινική συμπτωματολογία της υπερπρολακτιναιμίας αποτελεί πρόβλημα και δυσχεραίνει τη συμμόρφωση στη λήψη της αντιψυχωτικής αγωγής, η αλλαγή με έναν αντιψυχωτικό παράγοντα που ενοχοποιείται λιγότερο, αποτελεί τη συνήθη ενδεικνυόμενη αντιμετώπιση του προβλήματος. Επίσης, είναι δυνατή η μείωση της δοσολογίας της αγωγής, εφόσον διατηρείται το επιθυμητό αποτέλεσμα. Στην περίπτωση που δεν είναι δυνατή η αλλαγή σε άλλο άτυπο αντιψυχωτικό, ούτε η μείωση της δοσολογίας, εναλλακτική πρόταση είναι η προσθήκη στην αντιψυχωτική θεραπεία αγωνιστών της ντοπαμίνης, όπως π.χ καμπεργκολίνη (CAB) ή βρωμοκρυπτίνη (BR), οι οποίοι αναστέλλουν την έκκριση της προλακτίνης (PRL).Διενεργήσαμε τη συγκεκριμένη μελέτη, με παράλληλες ομάδες, διάρκειας έξι μηνών, ώστε να ερευνήσουμε προοπτικά την επίδραση του αγωνιστή της ντοπαμίνης, καμπεργκολίνη στη σεξουαλική λειτουργία σε κλινικά σταθεροποιημένους ασθενείς με σχιζοφρένεια και υπερπρολακτιναιμία (προλακτίνη >20 ng/ml για άνδρες και προλακτίνη >25 ng/ml για γυναίκες). Το υλικό αυτής της έρευνας αποτέλεσαν τρεις ομάδες σχιζοφρενών ασθενών, σύμφωνα με τα κριτήρια DSM-IV. Κάθε ομάδα λάμβανε συγκεκριμένη δοσολογία καμπεργκολίνης, ανάλογα με τα επίπεδα της προλακτίνης. Η πρώτη ομάδα σχηματίστηκε από ασθενείς οι οποίοι εμφάνιζαν επίπεδα προλακτίνης < 50 ng/ml, η δεύτερη 50-99 ng/ml και η τρίτη > 100 ng/ml. Όσον αφορά τη χορήγηση του αντιψυχωτικού, σε όλη τη διάρκεια της μελέτης η δοσολογία παρέμεινε σταθερή και για τις τρεις ομάδες. Όλες οι ομάδες λάμβαναν σταθερά μία φορά την εβδομάδα καμπεργκολίνη, αλλά σε διαφορετικά δοσολογικά σχήματα: η 1η ομάδα 0,25 mg, η 2η ομάδα 0,5 mg και η 3η ομάδα 1 mg.Συνολικά 80 ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη, 37 έλαβαν ρισπεριδόνη, 19 αλοπεριδόλη, 12 αμισουλπρίδη και 9 μακράς διάρκειας δράσης ενέσιμη ρισπεριδόνη. Τα άτομα του δείγματος ήταν ασθενείς που είχαν νοσηλευτεί και ήταν υπό παρακολούθηση στα εξωτερικά ιατρεία του Γ.Ν.Α. «Σισμανόγλειο» ή ήταν μόνο υπό παρακολούθηση στα εξωτερικά ιατρεία, καθώς επίσης και νοσηλευόμενοι στις ψυχιατρικές κλινικές «Λυράκος» και «Αγ. Γεράσιμος». Οι ασθενείς έπρεπε να είναι σταθεροποιημένοι (κλίμακα CGI- S< 4 και κλίμακα PANSS < 75), σε ικανοποιητική βελτίωση, και να είναι επιθυμητό να διατηρηθούν στην τρέχουσα αντιψυχωτική αγωγή, λόγω κυρίως της καλής τους ανταπόκρισης στο συγκεκριμένο αντιψυχωτικό. Η εκτίμηση της βαρύτητας της ψύχωσης έγινε με την χρήση των κλιμάκων PANSS (Kay, 1987), CGI-S (Guy, 1976) και GAF (Frances, 1994). Η εκτίμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών έγινε με τις κλίμακες SAS (Simpson, 1970) και BARS (Barnes, 1989). Η εκτίμηση της σεξουαλικής λειτουργίας έγινε με το Ερωτηματολόγιο Σεξουαλικής Συμπεριφοράς (Macdonald, 2003) και ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) (McGahuey, 2000).Τα επίπεδα της προλακτίνης μειώθηκαν σε όλους τους ασθενείς, από 73.3 (±46.8) σε 42.0 (±27.8) τον τρίτο μήνα και 27.1 (±20.4) τον έκτο μήνα (p<0.001). Η βαθμολογία της ASEX μειώθηκε από 19.1 (5.1) σε 17.6 (5.5) τον τρίτο μήνα και 15.0 (6.5) τον έκτο μήνα (p<0.001). Η βαθμολογία της PANSS μειώθηκε τον 3ο και τον 6ο μήνα (p=0.001) και δεν προέκυψε καμία επιδείνωση της συμπτωματολογίας τόσο στο σύνολο των ασθενών, όσο και στις επιμέρους ομάδες. Αντιθέτως, καταγράφτηκε μία ελαφρά βελτίωση, που μάλιστα τον 6ο μήνα ήταν στατιστικά σημαντική στο σύνολο των ασθενών στις ομάδες 2 και 3.Συνοψίζοντας, σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να εξετάσει τη δυνατότητα και τη χρησιμότητα του αγωνιστή της ντοπαμίνης, καμπεργκολίνη, στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της υπερπρολακτιναιμίας που προκαλούν τα αντιψυχωσικά φάρμακα, σε ασθενείς κλινικά σταθεροποιημένους με σχιζοφρένεια. Η όλη προσπάθεια κατέληξε στο να αποδειχθεί ότι η χορήγηση της καμπεργκολίνης μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της προλακτίνης, βελτιώνοντας παράλληλα τη σεξουαλική λειτουργία, χωρίς από την άλλη να επηρεάζει την ψυχοπαθολογία.