Παρουσία μεταλλοενζύμων τύπου VIM-1 σε στελέχη Klebsiella pneumoniae από ασθενείς με μικροβιαιμία: κλινική σημασία και παράγοντες κινδύνου

Abstract

Introduction: VIM-1-producing K. pneumoniae (VPKP) is an emerging pathogencausing life-threatening infections. The present study was conducted to identify thefactors associated with bloodstream infections (BSI) caused by VPKP and to evaluate theimportance of VIM production on outcome.Materials and methods: A prospective observational study was conducted in threetertiary care hospitals located in Athens, Greece, from 2004 to 2006. Consecutive patientswith K. pneumoniae BSI were identified and followed up until discharge or death.Pertinent information was abstracted in a pre-designed form. Antimicrobial susceptibilitytesting was performed by Etest. Microbial characteristics including MBL production, blagene carriage and chromosomal types were examined. The data were analyzed to assessfor risk factors associated with VPKP BSIs and 14-day mortality.Results: A total of 178 patients with Klebsiella pneumoniae BSIs were identified; 67(37.6%) were infected with a VPKP and 111 (62.4%) with a non-VPKP. MICs ofimipenem for VPKP varied from the susceptible range to high-level resistance; 19 isolates were resistant to imipenem and 48 susceptible, whereas none of the non-VPKPexhibited resistance to carbapenems. VPKP were invariably multi-drug resistant. Prioruse >3 classes of antibiotics (OR, 12.6; 95% CI, 2.17-73.27; P=0.01), prior use ofcarbapenems (OR, 2.83, 95% CI 1.07-7.49, P 0.03) and stay in ICU (OR, 6.78, 95% CI2.69-17.06, P<0.001) were independently associated with VPKP BSIs. VIM productionhad no effect on portality whereas resistance to carbapenems (MICs of imipenem andmeropenem >4 μg/ml) had a sugnificant impact on 14-day mortality. Patient age, theseverity of underlying disease, the source of bacteremia, and inappropriate empirical ordefinitive thereapy had a trend of higher mortality. By entering in the cox regressionmodel all of the host- and infection-related variables for which the P values where ≤ 0.10in the univariate analysis, an MIC of carbapenems of >4 μg/ml (HR, 2.83; 95% CI, 1.08-7.41; P= 0.035), age (HR, 1.03; 95% CI, 1.01-1.06; P= 0.021) and rapidly fatal undelyingdisease (HR, 2.84; 95% CI, 1.26-6.39; P= 0.012) where associated with 14-daymortality. After adjustment for “inappropriate empirical treatment” or “inappropriate definite treatment,” the effect of carbapenem resistance on 14-day mortality was reducedto a level of nonsignificance, while the HRs and the P values of the other variablesremained essentially unchanged. The lowest mortality (8.3%) was observed in the groupof patients who received combination therapy with two active drugs, one of which wascarbapenem and the other either colistin or an active aminoglycoside, whereas therapywith one active drug (a carbapenem, colistin, or an aminoglycoside) resulted in mortalityrate similar to that observed in patients who received inappropriate therapy (no activedrug).Conclusion: VPKP have spread widely in our region and cause life-threateninginfections mainly in ICU patients who had prior exposure to carbapenems. VPKP BSIsare associated with high mortality rates when the infecting organism is resistant tocarbapenems.

Σκοπός: Στελέχη K. pneumoniae που παράγουν μεταλλο-β-λακταμάσες (MBL) τύπουVIM έχουν προσφάτως περιγραφεί ως αίτια απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων. Σκοπόςτης παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός των παραγόντων κινδύνου γιαβακτηριαιμία από VIM-θετικά στελέχη και η αξιολόγηση της κλινικής σημασίας τηςπαραγωγής MBL τύπου VIM.Υλικό-μέθοδος: Πραγματοποιήθηκε προοπτική μελέτη σε 3 νοσοκομεία της Αθήνας από2004 έως 2006. Ασθενείς με βακτηριαιμία από K. pneumoniae εντοπίσθηκαν καιπαρακολουθήθηκαν μέχρι το τέλος της νοσηλείας τους και οι κλινικές πληροφορίεςκατεγράφησαν σε προσχεδιασμένο ερωτηματολόγιο. Η ευαισθησία στα αντιβιοτικάπροσδιορίστηκε με Etest. Εξετάσθηκαν η παραγωγή μεταλλο-β-λακταμασών και ευρέοςφάσματος β-λακταμασών με τη δοκιμασία διάχυσης των δίσκων, η παρουσία τουυπεύθυνου γονιδίου blaVIM-1 με PCR και η κλωνικότητα των στελεχών με PFGE.Αποτελέσματα: Συμπεριελήφθησαν 178 ασθενείς με βακτηριαιμία από K. pneumoniae,67 (37.6%) από VIM-θετικά και 111 (62.4%) από VIM-αρνητικά στελέχη. Οι MIC της ιμιπενέμης για τα VIM-θετικά στελέχη κυμαίνονταν από πλήρη ευαισθησία έως υψηλούεπιπέδου αντοχή: 19 VIM-θετικά στελέχη ήταν ανθεκτικά στην ιμιπενέμη και 48ευαίσθητα, ενώ κανένα από τα VIM-αρνητικά στελέχη δεν παρουσίαζε αντοχή στιςκαρβαπενέμες. Όλα τα VIM-θετικά στελέχη ήταν πολυανθεκτικά. Η προηγούμενη χρήση>3 διαφορετικών κατηγοριών αντιβιοτικών (OR, 12.6; 95% CI, 2.17-73.27; P=0.01), ηπροηγούμενη χρήση καρβαπενέμης (OR, 2.83, 95% CI 1.07-7.49, P 0.03) και η νοσηλείασε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (OR, 6.78, 95% CI 2.69-17.06, P<0.001) ήτανανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για βακτηριαιμία από VIM-θετικό στέλεχος. Οιασθενείς με λοίμωξη από VIM-θετικά και VIM-αρνητικά στελέχη είχαν συγκρίσιμηθνητότητα. Αντίθετα η αντοχή στις καρβαπενέμες (MICs για την μεροπενέμη και τηνιμιπενέμη > 4 μg/ml) είχε σημαντική επίδραση στη θνητότητα στις 14 ημέρες μετά τηβακτηριαιμία. Επίσης, η πολυμικροβιακή βακτηριαιμία και το Pitt bacteremia score ≥4σχετίζονταν με μεγαλύτερη θνητότητα. Η ηλικία των ασθενών, η βαρύτητα τουυποκείμενου νοσήματος, η εστία της βακτηριαιμίας και η χορήγηση ακατάλληλης εμπειρικής ή οριστικής θεραπείας παρουσίαζαν επίσης τάση για μεγαλύτερη θνητότητα.Με την εισαγωγή στο μοντέλο Cox regression όλων των σχετιζόμενων με τον ξενιστήκαι τη λοίμωξη μεταβλητών, των οποίων η τιμή του p ήταν ≤ 0.10 στηνμονοπαραγοντική ανάλυση, η ΜΙC στις καρβαπενέμες > 4 μg/ml (HR, 2.83; 95% CI,1.08-7.41; P= 0.035), η ηλικία (HR, 1.03; 95% CI, 1.01-1.06; P= 0.021) και το ταχέωςθανατηφόρο υποκείμενο νόσημα (HR, 2.84; 95% CI, 1.26-6.39; P= 0.012) σχετίζοντανμε τη θνητότητα στις 14 ημέρες. Μετά την ενσωμάτωση της μεταβλητής “ακατάλληληεμπειρική θεραπεία” ή “ακατάλληλη οριστική θεραπεία,” η επίδραση της αντοχής στιςκαρβαπενέμες στη θνητότητα στις 14 ημέρες μειώθηκε σε επίπεδο μη στατιστικήςσημαντικότητας ενώ οι τιμές των HR και p των άλλων μεταβλητών παρέμεινανουσιαστικά ίδιες. Χαμηλότερα ποσοστά θνητότητας (8.3%), είχε η ομάδα των ασθενώνπου έλαβε συνδυασμένη θεραπεία με δύο δραστικά φάρμακα, εκ των οποίων το ένα ήτανκαρβαπενέμη και το άλλο κολιστίνη ή μια δραστική αμινογλυκοσίδη. Αντίθετα, οιασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ένα δραστικό φάρμακο (καρβαπενέμη, κολιστίνη ή μιααμινογλυκοσίδη) είχαν ποσοστά θνητότητας παρόμοια με αυτά των ασθενών που έλαβανακατάλληλη θεραπεία (κανένα δραστικό φάρμακο).Συμπεράσματα: Τα στελέχη K. pneumoniae που παράγουν μεταλλο-β-λακταμάσεςτύπου VIM αποτελούν σημαντικά νοσοκομειακά παθογόνα στη χώρα μας και προκαλούνθανατηφόρες λοιμώξεις, κυρίως σε ασθενείς των Μονάδων Εντατικής Θεραπείας και σεασθενείς με προηγούμενη έκθεση στις καρβαπενέμες. Η βακτηριαιμία από VIM-θετικάστελέχη χαρακτηρίζεται από αυξημένη θνητότητα, όταν το στέλεχος είναι ανθεκτικό στιςκαρβαπενέμες.